氯氮平联合阿立哌唑治疗难治性精神分裂症的疗效和安全性观察

张琎，高崇昕，柳迎新

（锦州市康宁医院躯体疾病科，辽宁 锦州 121000）

精神分裂症是常见的慢性精神障碍疾病，发病后会影响患者的认知能力、注意力、记忆力及心理品质等，严重影响患者社会功能和生活能力[1]。难治性精神分裂症（treatment-resistant schizophrenia，TRS）即指经明确诊断，既往曾接受不同类型的抗精神病药物治疗，经足量、足疗程、不同给药途径治疗8周及以上，但仍未取得满意效果[2]。氯氮平是目前TRS治疗的有效药物之一，但较大剂量会引发活力缺乏、嗜睡、药源性肥胖等不良反应，已引起临床医者和患者的重视[3]。阿立哌唑属于非典型抗精神病药物的一种，为喹啉类衍生物，对于精神分裂症患者的认知功能、阴性症状及阳性症状均有较好的改善效果，且几乎无体质量增加及心脏损害等风险[4]。鉴于此，本研究予以TRS患者氯氮平联合阿立哌唑治疗，旨在探讨联合用药的效果与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年10月至2019年10月本院收治的102例TRS患者，按随机数表法分为两组，每组51例。观察组男27例，女24例；年龄26～55岁，平均（43.52±7.96）岁；病程6～23年，平均（15.36±6.54）年。对照组男30例，女21例；年龄22～58岁，平均（45.28±6.49）岁；病程5～23年，平均（15.42±6.35）年。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究获得本院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合《ICD-10精神和行为障碍分类》中精神分裂症相关诊断，患者家属均签署知情同意书；②曾应用≥3种（其中两种以上药物为不同化学结构）抗精神药物治疗8周以上，但效果不佳；③病程≥5年，社会功能差，入组时阳性症状与阴性症状量表（PANSS）评分≥80分。排除标准：①脑器质性病变、智能障碍；②精神活性物质及酒精滥用；③对本研究涉及药物过敏，或正使用长效剂型抗精神病药物；④哺乳或妊娠期女性。

1.3 方法 入组患者的血糖、尿常规、血常规、肝功、心电图均正常，均为主要或单用氯氮平治疗，并于入组后停药情绪稳定剂等所有可能影响氯氮平浓度的药物。对照组单一使用氯氮平（江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H32022962），每次25 mg，每天2次，2周内增加至治疗剂量，并视病情调整至每天300～600 mg。观察组氯氮平初始剂量与加药方法与对照组相同，每天200～550 mg；阿立哌唑（博思清，成都康弘药业集团股份有限公司，国药准字H20041501），每天10 mg，2周后增加10 mg，最大剂量为每天30 mg。主治医师评估患者病情后明确具体维持剂量，治疗过程中，如出现烦躁、失眠等表现，可给予小剂量苯二氮卓类或抗胆碱能药物。

1.4 观察指标 治疗前和治疗4、8、12周后采用PANSS量表评估两组精神分裂症症状严重程度。①PANSS：量表由阳性、阴性及一般精神病理量表共3个分量表组成，采用1～7分七级评分法，得分越高表示患者症状越严重。②临床疗效：以PANSS减分率≥75%为痊愈；50%≤减分率＜75%为好转；25%≤减分率＜50%为有效；＜25%为无效。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。③安全性：记录两组体质量增加、高血压、嗜睡及心电图异常等并发症发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，计数资料以[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；等级资料采用Z检验；符合正态分布计量资料以“x±s”表示，组间比较行t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组PANSS评分比较 治疗前及治疗4、8周后，两组PANSS评分比较差异无统计学意义；治疗12周后，观察组PANSS评分低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组PANSS评分比较（x±s，分）Table 1 Comparison of PANSS scores between the two groups(x±s,scores)

2.2 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组临床疗效比较[n（%）]Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.3 两组并发症比较 治疗过程中，同一例患者可出现多种并发症。观察组体质量增加、嗜睡、粒细胞减少、便秘、流涎发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组高血压、心电图异常、静坐不能发生率比较差异无统计学意义，见表3。

表3 两组并发症发生率比较[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of complications between the two groups[n(%)]

3 讨论

精神分裂症患者中枢系统存在不同形式的两个多巴胺系统紊乱，一方面中脑皮质通路D1受体功能下降，影响前额皮质背侧功能，引发阴性症状（社会回避、语言贫乏及动力缺乏）；另一方面中脑-边缘通路D2受体功能亢进，使病理性注意增强和阳性症状（幻觉与妄想）发生。TRS患者在经长期抗精神病药物治疗后，常会遗留阴性症状，造成其认知功能下降，给回归社会带来困难[5]。有效改善认知功能障碍，同时尽可能减少药物治疗带来的不良反应，是目前TRS临床治疗的重点。

氯氮平有复杂的多受体作用机制，有研究[6]显示，氯氮平可发挥确切的拟胆碱效应，可提高乙酰胆碱（Ach）的浓度，建立新的多巴胺/Ach平衡，但抑制胆碱酯酶活力将使胆碱能神经相对兴奋，从而导致流涎、便秘、心动过速等不良反应的发生。阿立哌唑属喹啉类衍生物，可拮抗5-羟色胺（5-HT）受体、部分激动多巴胺D2受体，其在较高多巴胺水平的环境中表现为拮抗多巴胺能传递，而在缺乏多巴胺的环境中则主要表现为激动活性，此种稳定多巴胺的性质对TRS的治疗具有重要价值，为减轻多巴胺阻断而发生的不良反应提供可能[7]。本研究结果显示，观察组治疗12周后的PANSS评分低于对照组（P＜0.05），治疗总有效率高于对照组，观察组体质量增加、嗜睡、粒细胞减少、便秘、流涎发生率均低于对照组，表明联合用药可进一步改善患者的认知功能与阴性症状，减轻不良反应，分析其原因可能为：①5-HT功能亢进与阴性症状有关，氯氮平、阿立哌唑均为多巴胺、5-HT受体拮抗剂，前者为二苯氧氮杂类，后者为喹啉类衍生物，二者可发挥协同作用，从而增强疗效；②联合用药可降低氯氮平的使用剂量，减小对相关受体的占有率，从而减少高剂量氯氮平可能引发的体质量增加、嗜睡、粒细胞减少等不良反应[8-9]；③联合用药过程中，阿立哌唑所可能引发的静坐不能、头痛、烦躁等症状明显少于单一用药，可能与二者治疗TRS所产生的不良反应相互抵消有关，与杨选平[10]研究结果相似。此外，较少的不良反应可保障患者的良好服药依从性，从而促进其社会功能的更好恢复，帮助其早日回归社会。

综上所述，氯氮平联合阿立哌唑可有效改善TRS患者的PANSS评分，临床疗效确切，且相对小剂量的氯氮平联合不同作用机制的阿立哌唑可增加治疗效果，同时减少不良反应发生率，具有较高的安全性，值得临床推广应用。