血清Asprosin、Spexin 水平与2 型糖尿病并内脏型肥胖的相关性研究

王晓艳，魏枫，王玮，张悦，周坤，张苑

目前2 型糖尿病（T2DM）患病率逐年升高，预计到2045 年T2DM 患者将达6.29 亿，且最新数据显示我国T2DM 患者已达到1.16 亿，是全球患T2DM 人数最多的国家［1］。肥胖和T2DM 密切相关，尤其是内脏型肥胖（visceral obesity，VO），易引起胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）进而导致T2DM 的发生［2］。VO 与高血压、心脑血管疾病、骨质疏松等相关，且我国超过45.4%的糖尿病患者存在VO［3-4］，其给患者及社会带来的负担不容小觑。

T2DM 的发病机制错综复杂，近年来与其相关的脂肪因子已成为国内外研究热点，Asprosin 是一种新的脂肪因子，是Chopra 团队于2016 年发现的由白色脂肪细胞分泌的profibrillin 的C 末端蛋白片段分子，可通过肝细胞G蛋白-cAMP-PKA信号通路上调肝糖合成与释放，发挥升高血糖的生理功能［5］。

Spexin 是一种新型的饱腹感因子，由SONMEZ 等［6］于2009 年通过人类蛋白质组学隐性Markov 模型筛选并鉴定出的一种分泌型多肽，与糖脂代谢紊乱有关。目前关于Asprosin、Spexin 与肥胖及T2DM 之间的研究较少，本研究通过检测T2DM 患者血清Asprosin、Spexin 水平，分析其与内脏脂肪面积（visceral adipose area，VFA）、糖脂代谢指标及T2DM 并发症的相关性，旨在为T2DM并发VO 患者的治疗提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2019 年1 月至2020 年6 月于内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院内分泌科国家标准化代谢性疾病管理中心就诊的381 例T2DM 患者为研究对象。

纳入标准：（1）符合2017 版《中国2 型糖尿病防治指南》中的糖尿病诊断标准［7］；（2）年龄18～75 岁。

排除标准：（1）1 型糖尿病患者；（2）合并T2DM 急性并发症；（3）有吸毒史；（4）有精神疾病史；（5）严重肝肾功不全；（6）妊娠及哺乳期女性。

依据是否发生VO 将患者分为T2DM 并发VO组（T2DM-VO 组，n=226）、T2DM 未 并 发VO 组（T2DM-nonVO 组，n=155）。本研究中VO 的诊断标准为VFA ≥100 cm2［8］。本研究经内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院伦理委员会批准。患者均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料及生化指标测定 记录患者的性别、年龄，测量收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）、身高、体质量、腰围（waist circumference，WC）、臀围（hip circumference，HC），并计算BMI、腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）。测量空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 hPG）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹C肽（fasting C-peptide，FCP）、餐后2 小时C 肽（2-hour postprandial C-peptide，2 hCP）、三酰甘油（triglyceide，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesferol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesferol，LDL-C）、 血 肌酐（serum creatinine，Cr）、血尿酸（blood uric acid，UA）等生化指标，并使用改良稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=1.5+FPG（mmol/L）×FCP（pmol/L）/2 800［9］。

1.2.2 体脂相关指标测定 采用生物电阻抗法（欧姆龙DUALSCANHDS-2000）测量VFA、皮下脂肪面积（SFA），并计算内脏脂肪面积比皮下脂肪面积（VSR）。

1.2.3 血清Asprosin、Spexin 水平测定 所有患者空腹8～10 h，采集外周静脉血，室温下静置2 h 后放入离心机，以3 000 r/min 离心15 min 后（离心半径为13.5 cm）取上清液，-80 ℃冰箱保存，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）〔上海江莱生物公司，变异系数（CV）<9%，Inter-批间差：CV<11%〕测定血清Asprosin、Spexin 水平。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t 检验；计数资料以相对数表示，两组间比较用χ2检验；相关性分析采用Pearson 相关分析；T2DM 并发VO 的影响因素分析采用二元Logistic 回归分析。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料、生化指标、体脂相关指标及血清Asprosin、Spexin 水平比较 T2DM-VO 组患者DBP、身高、FCP 水平、2 hCP 水平、TG 水平、UA 水平、HOMA-IR、Asprosin 水平高于T2DM-nonVO 组，体质量、BMI、WC、HC、WHR、VFA、SFA、VSR 大于T2DM-nonVO 组，男性所占比例、Spexin 水平低于T2DM-nonVO 组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者年龄、SBP 及FPG、2 hPG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、Cr 水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料、生化指标、体脂相关指标及血清Asprosin、Spexin 水平比较Table 1 Comparison of general data，biochemical indices，body fat indices and serum Asprosin and Spexin levels between type 2 diabetics with and without visceral obesity

2.2 Asprosin、Spexin 与各指标间的相关性分析Asprosin 与 身 高、体 质 量、BMI、WC、HC、WHR、FCP、2 hCP、TG、HOMA-IR、VFA、SFA、VSR 呈 正相关，与Spexin 呈负相关（P<0.05）；Spexin 与体质量、BMI、WC、HC、WHR、HbA1c、FCP、2 hCP、Cr、UA、HOMA-IR、VFA、SFA、VSR 呈负相关，与HbA1c呈正相关（P<0.05），见表2。

表2 Asprosin、Spexin 与各指标间的相关性分析Table 2 Correlation analysis of serum Asprosin and Spexin with other indices

2.3 T2DM 并发VO 影响因素的二元Logistic 回归分析

以T2DM 并发VO 为因变量（赋值：是=0，否=1），依据表1 中有统计学意义的指标及相关文献［10-11］筛选出自变量（赋值见表3），进行二元Logistic 回归分析，结 果 显 示， 性 别、BMI、WHR、Asprosin、Spexin 是T2DM 并发VO 的影响因素（P<0.05），见表4。

表3 T2DM 并发VO 影响因素的二元Logistic 回归分析赋值表Table 3 Assignment for influencing factors of visceral obesity in type 2 diabetics analyzed using binary Logistic regression

表4 T2DM 并发VO 影响因素的二元Logistic 回归分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of visceral obesity in type 2 diabetics

3 讨论

肥胖与糖尿病已成为全球性的公共卫生问题，由其引起的一系列危害值得人们关注与探讨。肥胖主要表现为脂肪过度堆积，根据脂肪堆积部位可分为VO 型肥胖与皮下型肥胖，有报道表明VO 与T2DM、高血压以及心血管疾病等密切相关，并增加了上述疾病的发病风险［12］。因此早期、定期检测T2DM 患者的VFA 水平对评估T2DM 患者的长期预后有重要意义。目前测量VFA的方法主要有MRI、CT、超声及生物电阻抗法，CT 和MRI 法测量VFA 虽精准，但因检测时间长、费用高且暴露于射线等缺点致其在临床应用受限，生物电阻抗法具有成本低、操作简单、无创、无害等特点，更适用于VO 的检测。

本研究T2DM-VO 组中BMI、WC、WHR、HOMAIR 均明显高于T2DM-nonVO 组，两组间FPG、2 hPG、HbA1c比较差异无统计学意义，与顾丽萍等［13］研究结果一致。T2DM-VO 组中Asprosin 水平明显高于T2DM-nonVO 组，Spexin 水平明显低于T2DM-nonVO 组，与相关研究结果一致［13-15］，表明Asprosin、Spexin 水平的升高或降低与T2DM 合并VO 发生有关；同时本研究结果还显示：T2DM-VO 组Asprosin 水平相较于T2DMnonVO 组明显升高，而Spexin 水平明显下降，表明Spexin 可能是保护因子，国内外对于相关研究较少，因此需要进一步明确。

相关性分析结果显示，Asprosin 与BMI、WC、HOMA-IR、TG、VFA、SFA、VSR 呈正相关，与Spexin呈负相关，提示Asprosin 与VFA、IR、血脂密切相关，与ZHANG 等［16］报道相符，与LI 等［17］研究结果稍有不同，后者结果表明Asprosin 还与FPG、HbA1c呈正相关。另外DUERRSCHMID 等［18］在肥胖小鼠和肥胖患者中发现血清Asprosin 水平升高，但肥胖小鼠在被注射了Asprosin 抗体后体质量明显减轻。LONG 等［14］研究发现肥胖儿童血清Asprosin 水平明显高于体质量正常儿童，且Asprosin与IR、血脂等相关，本研究结果与之一致。以上均提示Asprosin 与肥胖、IR、脂代谢紊乱有关。

Spexin 与BMI、WHR、HOMA-IR、VFA、VSR 呈负相关，与HbA1c呈正相关，与HDL-C、LDL-C、TG无相关关系，与GU 等［19］研究结果存在一定差异，后者研究发现Spexin 与HbA1c、TG、LDL-C 呈负相关，与HDL-C 呈正相关，这可能与样本量较少、存在个体差异有关。有研究发现患有肥胖症的小鼠相较于体质量正常小鼠血清Spexin 水平降低［20］，提示Spexin 可在一定程度上改善IR，Spexin 可能是治疗肥胖症、T2DM 的有效方法。

进一步行二元Logistic 回归分析结果显示，Asprosin、Spexin 是T2DM 并发VO 的影响因素，随着Asprosin 水平的升高或Spexin 水平的降低，T2DM 患者发生VO 的风险增加。Asprosin 是一种肽类激素，可以通过第二信使系统调节葡萄糖的动态平衡，从而发挥升糖效应，还可通过PKC 素依赖的内质网应激/炎症依赖途径促进骨骼肌IR［21］，进而加速T2DM、肥胖的发生。本研究也证实了Asprosin 水平与IR、血脂异常密切相关，而且表明T2DM 合并VO 的发生发展与Asprosin 水平升高有关，Spexin 水平则有着相反的作用，本研究结果提示Spexin 可能是T2DM 的保护因子，且对VO 的发生有着不容忽视的作用。本研究通过对血清Asprosin、Spexin 水平与T2DM 合并VO 的相关性研究，为临床T2DM 及VO 患者的治疗提供了一定的理论依据及临床意义。本研究结果还显示男性、BMI>26 kg/m2是T2DM并发VO 的独立危险因素，进一步说明肥胖在T2DM 并发VO 起着重要的作用。

综上所述，血清Asprosin、Spexin 水平与T2DM 并发VO 密切相关，可能在T2DM 患者的内脏脂肪代谢中具有重要作用。血清Asprosin、Spexin 水平与血脂异常、IR 明显相关，T2DM 患者血清Spexin 水平与脂肪肝、脑梗死的发生风险有关。本研究为进一步明确血清Asprosin、Spexin 水平对肥胖、T2DM 及糖脂代谢的作用机制提供了新的思路，同时为治疗T2DM、预防T2DM并发症提供了新的、可能的治疗靶点。

作者贡献：王晓艳、魏枫负责研究的构思与设计、实施与可行性分析，文章的质量控制及审校、修订；王晓艳、王玮、张悦、周坤、张苑负责数据收集；王晓艳、周坤、张苑负责数据整理；王晓艳、王玮、张悦负责统计学处理；王晓艳负责结果的分析与解释及撰写论文；魏枫对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。