血栓弹力图预测急性缺血性卒中出血转化的价值研究

李建红，苏庆杰，张余辉

急性缺血性卒中是主要的死亡原因之一，也是导致残疾和生活质量下降的主要病种［1］。神经科对可疑卒中患者的快速评估和早期的及时干预对改善预后至关重要，这些干预措施包括静脉内重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）或动脉内溶栓治疗（IAT）等治疗［2］。然而，8.1%接受rt-PA 治疗的急性缺血性卒中患者可能会出现早期神经功能恶化伴/不伴出血［3］。目前急性缺血性卒中的治疗策略主要是防止不良事件（如出血转化或神经功能恶化，从而改善预后）。

急性卒中的出血转化可通过常规血小板计数和凝血功能〔如活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）〕进行评估。血栓弹力图（thromboelastography，TEG）能实时测量凝血过程的不同方面，并可在患者床边快速进行［4］。TEG 与出血和血栓性事件相关，可用于指导创伤、肝移植、心脏手术和其他手术的止血治疗［5］，然而，TEG 在神经科急性缺血性卒中患者中的使用数据有限。基于此，本研究分析了入院时TEG 的参数是否有助于识别住院期间发生出血转化的高风险患者，旨在为临床提供更多参考数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年3 月至2020 年3 月海南医学院第二附属医院卒中中心收治的2 490 例急性缺血性卒中患者，均已进行TEG 测量。排除标准：（1）年龄<18 岁；（2）确诊为血液系统恶性肿瘤；（3）接受过抗凝治疗；（4）缺少完整的TEG 基线数据；（5）初始颅脑计算机断层扫描（CT）或MRI 检查提示伴出血转化；（6）在其他医院接受rt-PA 转诊入本院。本研究经海南医学院第二附属医院伦理委员会批准（批件号：HYEY1568792），患者家属对本研究知情同意。

1.2 急性卒中诊断过程 急诊医师根据患者病史和4.5 h 内新出现的神经功能缺损症状和体征及颅脑CT 结果，对所有来本院急诊的患者进行诊断和分类。急性神经功能缺损症状和体征包括：精神恶化、语言障碍、偏瘫、忽视、感觉减退、偏盲和共济失调等。当患者出现急性神经功能缺损时，将激活“卒中绿色通道”并评估是否需紧急溶栓或介入干预。所有患者在接受治疗前和提供血样后立即接受颅脑CT 检查，在没有颅内出血且无其他禁忌证的情况下，则由神经科医生给予rt-PA 溶栓，并根据颅脑MRI 检查结果，由神经科医师决定是否需要进行颅内血管的急诊介入治疗。

1.3 方法 记录患者的人口学特征、既往合并疾病、卒中特点及干预情况、基线实验室检查结果、卒中病因分型（TOAST 分型）、卒中位置。通过TOAST 分型对卒中的可能病因、梗死的分类和部位进行分析。入院后进行24 h 随访及日常神经功能检查。

1.4 TEG 检测 入院即刻由指定的护士抽取静脉血约4 ml 置于含柠檬酸盐的抗凝管，并立即送检。采用计算机化凝血分析仪（5000 型；Braintree 血液学公司）进行TEG 检测。记录TEG 的主要参数：R 值表示凝血反应时间，单位为min；K 值和α 角表示血凝块形成的速率，单位分别为min 和°；MA 值表示最大振幅，单位为min；LY30 表示血凝块的稳定性。

1.5 观察指标 本研究主要观察结果为出血转化，次要观察结果为神经功能恶化。出血转化是指入院72 h内进行第2 次影像学检查，与入院时的颅脑影像学检查结果比较患者颅内有新出现的血液。神经功能恶化是指在卒中发病72 h 内美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分增加2 分。

比较卒中后有无出血转化患者人口学特征、既往合并疾病、卒中特点及干预情况、基线实验室检查结果、TOAST 分型、卒中部位及TEG 主要参数，分析急性缺血性卒中患者发生出血转化的影响因素。

1.6 统计学方法 所有统计数据采用SPSS 22.0 进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t 检验；符合偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用曼-惠特尼U 检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验。急性缺血性卒中患者发生出血转化影响因素分析采用单因素、多因素Logistic 回归分析。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本结果 2 490 例患者中440 例因出院或转院而失访，5 例在外院已经使用rt-PA，5 例初次CT 或MRI检查发现出血性病变，最终共2 040 例患者被纳入本研究，其中280 例（13.7%）发生出血转化，24 例（1.2%）发生神经功能恶化，9 例患者同时出现以上2 种情况。

2.2 卒中后有无出血转化患者人口学特征、既往合并疾病、卒中特点及干预情况、基线实验室检查结果、TOAST 分型、卒中位置比较 卒中后有出血转化患者年龄、合并高血压比例、合并颅内出血比例、合并肝硬化比例大于卒中后无出血转化患者，出现症状到就诊时间长于卒中后无出血转化患者，抗凝剂使用率、血栓动脉内膜切除术使用率、INR、天冬氨酸氨基转移酶、D-二聚体和TOAST 分型为大动脉粥样硬化所占比例及卒中位置为颞叶、脑干所占比例高于卒中后无出血转化患者，合并冠状动脉疾病比例、双重抗血小板药使用率、血小板计数、纤维蛋白原和TOAST 分型为小血管病变所占比例、其他原因所占比例及卒中位置为额叶所占比例、顶叶所占比例低于卒中后无出血转化患者，APTT 短于卒中后无出血转化患者，差异有统计学意义（P<0.05）；卒中后有无出血转化患者性别、合并糖尿病比例、合并缺血性卒中比例、合并慢性阻塞性肺疾病比例、合并慢性肾病比例、合并恶性肿瘤比例、单一抗血小板药使用率、rt-PA 使用率、白细胞计数、血红蛋白、血肌酐、血尿素氮、白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、血钠、血钾、C 反应蛋白和TOAST 分型为心脏栓塞所占比例及卒中位置为枕叶、丘脑、基底节所占比例比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.3 卒中后有无出血转化患者TEG 主要参数比较 卒中有出血转化患者R 值短于卒中无出血转化患者，R值<5.0 min 所占比例高于卒中无出血转化患者，K 值<1.0 min、MA 值≥69 mm 所占比例低于卒中无出血转化患者，差异有统计学意义（P<0.05）；卒中后有无出血转化患者K 值、α 角、MA 值、LY30 比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 急性缺血性卒中患者发生出血转化影响因素的单因素、多因素Logistic 回归分析 以急性缺血性卒中患者发生出血转化为因变量（赋值：有=1，无=0），以表1 和表2 中有统计学差异的变量为自变量，进行单因素Logistic 回归分析，结果显示年龄、高血压、颅内出血、使用双重抗血小板药、血栓动脉内膜切除术、血小板计数、D-二聚体、R 值、R 值<5.0 min、K 值>1.0 min可能是急性缺血性卒中患者发生出血转化的影响因素（P<0.05），见表3。

表1 卒中后有无出血转化患者人口学特征、既往合并疾病、卒中特点及干预情况、基线实验室检查结果、TOAST 分型、卒中位置比较Table 1 Demographic characteristics，previous comorbidities，stroke characteristics，interventions，baseline laboratory results，TOAST classification，and stroke location in acute ischemic stroke patients with and without hemorrhagic transformation

表2 卒中后有无出血转化患者TEG 主要参数比较Table 2 Comparison of main thromboelastography parameters in acute ischemic stroke patients with and without hemorrhage transformation after stroke

表3 急性缺血性卒中患者发生出血转化影响因素的单因素Logistic 回归分析Table 3 Univariate Logistic regression analysis of factors possibly associated with hemorrhage transformation in patients with acute ischemic stroke

以急性缺血性卒中患者发生出血转化为因变量，以单因素Logistic 回归分析中差异有统计学意义的变量作为自变量，进行多因素Logistic 回归分析，结果显示使用双重抗血小板药、R 值<5.0 min 是急性缺血性卒中患者发生出血转化的独立影响因素（P<0.05），见表4。

表4 急性缺血性卒中患者发生出血转化影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors possibly associated with hemorrhage transformation in patients with acute ischemic stroke

3 讨论

以往的研究多关注TEG 在评估肝移植手术、冠状动脉旁路移植手术和其他心脏手术中不良出血事件的发生风险［6］。XU 等［7］研究显示，颅内出血患者在基线检查时的血栓形成速度（较短的R 值）和在36 h 的血栓强度（较高的MA 值）均高于正常对照组。另有研究表明，颅内出血患者的MA 值和Angle-纤维蛋白原较正常对照组短，K 值较正常对照组高，这可能与出血量有关［8］。除了预测出血外，TEG 评估的高凝状态也可应用在各种血栓栓塞疾病的诊断中［9］。据报道，创伤患者入院时TEG 中的MA 值升高是住院期间发生肺栓塞的独立预测因子［10］。

虽然缺血性卒中属于高凝状态，但高凝状态与临床结局之间的关系尚不清楚。最近，SHI 等［11］报道TEG中的MA 值≥69 mm 时可以预测急性缺血性卒中的不良结局。缺血性卒中后早期神经功能恶化分为缺血性进展、症状性出血和脑水肿。MA 等［12］报道，TEG 中R 值<5 min 的急性缺血性卒中患者，常伴随着较高的NIHSS评分、糖尿病病史发生率及C 反应蛋白水平，易发生早期神经功能缺损加重，且认为较短的R 值对急性卒中患者早期神经功能恶化的预测临界值为3.45〔受试者工作特征曲线下面积为0.686，95%CI 为（0.563，0.720），P=0.001〕，灵敏度为87.9%，特异度为40.3%。本研究多因素Logistic 回归分析结果显示，R 值<5.0 min 是急性缺血性卒中患者发生出血转化的独立危险因素。卒中部位发生出血转化是缺血性卒中的主要并发症，与死亡率增加有关［13］，有8.5%～12.0%的患者出现这种情况［2］，虽然其机制尚不完全清楚，但其可能与血-脑脊液屏障血管系统受损、凝血功能障碍和再灌注损伤有关［14］。

综上所述，TEG 预测急性缺血性卒中发生出血转化有一定价值，其中TEG 中的R<5.0 min 是急性缺血性卒中发生出血转化的危险因素，但仍需要大规模研究来证实这种关系，且可能需要随机对照试验来验证R 值>5.0 min 的患者是否可以通过预防住院期间出血转化的风险来改善缺血性卒中后的临床结局。

作者贡献：李建红负责研究的实施、数据收集、数据整理以及论文撰写；李建红、张余辉负责数据收集与整理；苏庆杰负责研究的设计与实施、统计学处理、结果解释、论文修订，文章的质量控制和审校。

本文无利益冲突。