8-三甲基硅乙炔基-6-吡啶-2-基-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-3-羧酸乙酯的合成

2021-11-13宋玉凯舒仕维刘晓霞

合成化学 2021年10期

杨洁, 宋玉凯, 舒仕维, 王梁, 刘晓霞，2*

(1. 武汉东湖学院生命科学与化学学院，湖北武汉 430212； 2. 武汉东湖学院生物医用材料创新研究所，湖北武汉 430212； 3. 华中科技大学生命科学与技术学院，湖北武汉 430074)

8-三甲基硅乙炔基-6-吡啶-2-基-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-3-羧酸乙酯(HZ-165)为8-乙炔基-6-吡啶-2-基-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-3-羧酸乙酯(HZ-166)的关键中间体(Chart 1)。 HZ-166作为一种GABAα2/α3受体亚型选择性配体，可用作治疗慢性疼痛的新型镇痛药，还具有抗惊厥、抗焦虑、镇静、抗共济失调等作用[1-4]。对非镇静剂量的HZ-166和加巴喷丁，比较两种药物的疗效对慢性压迫性神经损伤引起的疼痛反应，在已经产生最大抗痛觉过敏的剂量下，HZ-166无镇静、运动障碍和无耐受性等副作用。近年来，对HZ-166药理学方面的研究也取得了巨大突破[5-7]。在此基础上，研究人员通过对HZ-166结构不断改造，采用1,3-恶唑、1,2,4-恶二唑和D2-氘化乙酯等结构生物等位取代HZ-166的乙酯部分，合成了KRM-II-81[8-10]， MP-III-085和MP-III-068等[11-13]一系列同类化合物。

Chart 1

Scheme 1

目前，已报道的HZ-166的合成是以溴西泮(2)为原料，与氯磷酸二乙酯、异氰基乙酸乙酯分步反应制得8-溴-6-吡啶-2-基-4H-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-3-羧酸乙酯(3)，再与三甲基硅乙炔反应得HZ-165，最后经四丁基氟化铵脱去三甲硅烷得目标物[14-17]。由于2具有成瘾特性，属于国家管制药，不易购买，因此本文尝试以4-溴-2-(2′-吡啶基羰基)苯胺为起始原料，经亲核加成、关环反应、Vilsmeier-Haack反应和Sonogashira反应等4步反应合成HZ-165(Scheme 1)，并用薄层色谱层析(TLC)对每步反应进行了监测，产物结构经1H NMR和MS(ESI)确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

BUCHI R-200型旋转蒸发仪；SHIMADZU LCMS-2020型液-质联用仪；Bruker AVANCE NEO 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

4-溴-2-(2′-吡啶基羰基)苯胺，分析纯，江苏倍达医药科技有限公司；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 4-溴-2-(2′-吡啶基羰基)溴乙酰苯胺(1)的合成

在烧瓶中加入4-溴-2-(2′-吡啶基羰基)苯胺49.0 g(0.177 mol)，吡啶28.0 g(0.308 mol)和二氯甲烷100 mL，搅拌使其完全溶解；冰盐浴冷却，于0 ℃加入溴乙酰氯29.1 g(0.182 mol)，反应2 h。将反应液倾入1 L蒸馏水中，用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=20/1,V/V)纯化，减压浓缩，残余物真空干燥得黄色固体(1)39.0 g,收率75.3%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 4.21(s, 2H), 7.58(m, 1H), 7.73(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.04(m, 3H), 8.59(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.76(d,J=4.8 Hz, 1H); MS(ESI)m/z: 397.9{[M+H]+}。

(2)2的合成

在烧瓶中加入117.0 g(42.7 mmol)、甲醇135 mL和蒸馏水35 mL，搅拌使其混合均匀；加入乌洛托品8.1 g(57.8 mmol)，缓慢升温至80 ℃，反应2 h。抽滤，滤饼减压浓缩，残余物用200 mL乙醇行重结晶，抽滤，滤饼真空干燥得黄色固体26.82 g,收率39.5%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 5.08(s, 2H), 7.18(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.79(m, 2H), 8.57(d,J=4.8 Hz, 1H); MS(ESI)m/z: 315.0{[M+H]+}。

(3)3的合成

在烧瓶中加入四氢呋喃100 mL、化合物25.0 g(15.8 mmol)，搅拌使其完全溶解；加入叔丁醇钾2.13 g(19.0 mmol)，冰盐浴冷却至0 ℃，搅拌下反应30 min；加入氯磷酸二乙酯3.89 g(22.5 mmol)，反应2 h；加入异氰基乙酸乙酯2.5 g(22.3 mmol)和叔丁醇钾2.13 g(19.0 mmol)，撤去冰盐浴，升温至室温，继续反应10 h。加入碳酸氢钠稀溶液100 mL终止反应，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有机相，依次用水洗涤，真空干燥，减压浓缩得黄色固体34.20 g,收率65.8%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.46(t,J=7.2 Hz, 3H), 4.18(m, 1H), 4.48(m, 2H), 6.14(d,J=12.4 Hz, 1H), 7.38(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.83(m, 2H), 7.90(s, 1H), 8.11(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.59(d,J=4.4 Hz, 1H); MS(ESI)m/z: 410.1{[M+H]+}。

(4) HZ-165的合成

在烧瓶中加入化合物33.0 g(7.3 mmol)、三乙胺10.91 g(107.8 mmol)和乙腈30 mL，搅拌使其完全溶解；N2保护，加入三甲基硅基乙炔788.1 mg(8.02 mmol)和双(三苯膦基)醋酸钯(II)512.0 mg(0.68 mmol)，升温至85 ℃，反应2 h。抽滤，滤饼减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯=3/1,V/V)纯化,浓缩，残余物真空干燥得淡黄色固体HZ-165 2.45 g, m.p.204.2～206.5 ℃,收率71.2%,纯度92.53%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 0.02(s, 9H), 1.21(t,J=7.2 Hz, 3H), 3.90(d,J=11.6 Hz, 1H), 4.20(m, 2H), 5.88(d,J=11.6 Hz, 1H), 7.13(m, 1H), 7.30(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.48(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.67(s, 1H), 7.81(d,J=8.0 Hz,1 H), 8.36(d,J=4.8 Hz, 1H); MS(ESI)m/z: 428.2{[M+H]+}。

2 结果与讨论

2.1 合成

在本路线的第一步亲核合成过程中，参照文献[14]方法，以2-氨基-5-溴-2′-氯二苯甲酮为原料合成苯二氮类化合物，采用吡啶替代文献中的NaHCO3作催化剂。在该反应中，吡啶除了碱性脱酸作用，还在水相和有机相中均有良好的溶解性，可起到相转移催化作用，并且对含吡啶结构的目标物化合物1也有一定保护作用，可减少副反应的发生。结果表明，化合物1的收率由58.7%提高到75.3%。由于第二步反应极难进行，因此本路线在第一步反应的后处理中，对产品进行了纯化处理，为化合物2的合成创造了有利条件。

第二步环合反应是本路线中最关键的一步。由于该步易发生歧化反应，曾尝试参照文献[18-19]，在反应中用无水氨饱和的甲醇做反应试剂，结果无法控制环合后的氮原子个数，而且生成的杂质难以与目标产物分离，导致收率极低(13.1%)。本文采用乌洛托品为反应试剂，目标物的收率显著提高，达到39.5%。

在第三步Vilsmeier-Haack反应中，采用了价格低廉的叔丁醇钾为催化剂，收率与昂贵试剂NaH为催化剂时的收率接近，且后处理更简便。在第四步反应中，反应温度更趋于温和，为85 ℃左右，并且反应时间缩短一半，只需2 h。