重症急性胰腺炎后期并发包裹性坏死的危险因素分析

杜杰 张振海 张太哲 周硕 王振杰

重症急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis，SAP）是一种潜在死亡率很高的致命性疾病，可引起全身炎症反应综合征及多器官功能衰竭导致患者死亡[1]。虽然近20年来急性胰腺炎（Acute pancreatitis，AP）治疗方案不断改进与完善，逐渐提高了治愈率，降低了死亡率，但在我国SAP 的死亡率仍较高。急性坏死性胰腺炎（Acute necrotizing pancreatitis，ANP）为AP 的一种重症病理类型，住院时间长，费用高，预后不佳，因早期全身器官功能衰竭，后期局部或系统感染伴局部并发症死亡率较高[2]。

AP 的局部并发症根据亚特兰大修订版分为4 种不同类型[3]：①急性胰周液体积聚（Acute peripancreatic fluid collection，APFC）；②急性坏死物积聚（Acute necrotic collection，ANC）；③包裹性坏死（Wallde-off necrosis，WON），其特点是有明确的炎性壁，通常发生在ANP 发病4 周后；④胰腺假性囊肿（Pancreatic pseudocyst，PPC）。如果早期未采取正确的治疗方法，感染性WON 的死亡率高达10%～30%[1，3，4]。不是所有的ANP 最终都会进展成为WON，所以很难预判SAP 最终是否并发WON。有研究显示肥胖与体质指数（Body mass index，BMI）是SAP 的危险因素[5]。Yashima 等[6]报道肥胖尤其是腹内脂肪堆积（Visceral adipose tissue，VAT）与SAP 进展成为PPC 密切相关。此外，有研究显示D-二聚体、腹腔压力[7]、降钙素原[8]、血尿素氮[9]是感染性胰腺坏死的危险因素。本研究选择我院2016～2020年收治的126 例SAP 患者临床资料，分析SAP 后期并发WON 的危险因素，为临床诊治提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料收集我院2016～2020年收治的SAP患者126 例。入选标准：①符合中国急性胰腺炎诊治指南（2013）SAP 诊断标准；②年龄≥18 岁；③病历资料及检测指标完整；④观察时间≥28d；⑤入院后48h 内被诊断为SAP。排除标准：①在28d 内死亡者；②CT 影像学资料不完整者；③胰腺炎病史长，入院时检测提示已合并WON 者。

1.2 诊断标准AP 诊断标准：临床上符合以下特征中的两项即可诊断:①与AP 相符合的腹痛；②血清淀粉酶和/或脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；③腹部影像学检查符合AP 影像学改变。SAP诊断标准为伴有持续（>48h）的器官功能衰竭。器官功能衰竭的诊断标准依据改良Marshall 评分系统，任何器官评分≥2 分可定义为存在器官功能衰竭。WON 的诊断标准：参照2012年修订版本的亚特兰大标准，定义为包含胰腺和/或胰周坏死组织且具有界限清晰炎性包膜的囊实性结构，主要依据上腹部增强CT 或磁共振结果。

1.3 临床参数为寻找WON 的危险因素，选取以下参数：年龄、性别、BMI、病因；实验室检查:白细胞、血小板、C 反应蛋白、尿素氮、乳酸脱氢酶、血钙、血淀粉酶、系统性炎症反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）评分、改良的CT 严重指数（Modified CT severity index，MCTSI）评分、CT 显示胰腺低增强病变、是否发生ANC，同时比较两组治疗及临床结果的差异。

1.4 统计学方法采用SPSS 21.0 统计学软件，分类变量采用四格表统计，采用卡方检验判断组间各项指标差异性，持续变量除特殊标注外采用中位数（P25，P75）表示，采用非参数检验Mann-Whitney U-test 检测法，应用单因素 Logistic 回归分析上述各项指标，将单因素分析具有统计学意义的指标再进行多因素Logistic 回归分析，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的总体临床特点患者年龄18～82 岁，中位年龄56 岁，男女之比为2.07∶1，合并糖尿病20 例（15.8%），高血压44 例（34.9%）。AP 的病因为胆源性43 例（34.1%），酒精性29 例（23.0%），高脂血症性22 例（17.5%），特发性23 例（18.3%），其他9 例（7.1%）。

2.2 WON 的发生率及临床特点126 例SAP 患者中，37 例（29.4%）发生了WON。入院时两组患者的临床特征比较见表1。WON 组白细胞和血小板计数明显高于非WON 组（P=0.015、0.005）。此外，CT 示WON组低增强病变比例高于非WON 组（32.4% vs 14.6%，P=0.042)。两组间SIRS 评分、MCTSI 评分及ANC 发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

表1 入院时两组临床特征比较

2.3 两组早期治疗与临床结果差异与非WON 组比较WON 组在48h 内需要补充更多液体（9 000ml vs 7 000ml，P<0.001），更多的血管活性药物（18.9%vs 3.3%，P=0.003），更多的机械通气（35.1% vs 3.3%，P<0.001），更多的连续性血液透析滤过（32.4% vs 3.3%，P<0.001）。见表2。WON 组在ICU 入住率（64.9% vs 23.6%，P<0.001），ICU 住院时间（9d vs 5d，P=0.018），禁食期（停止口服食物，不考虑应用肠内营养）（18d vs 9d，P<0.001），住院时间（40d vs 20d，P<0.001）差异均有统计学意义。WON 组在入院28d 后死亡率也高于非WON 组（37.8% vs 12.4%，P=0.092）。见表3。

表2 两组早期治疗比较

表3 两组临床结果比较

2.4 WON 发生的危险因素分析单因素分析显示，男性（35.3% vs 17.1%，P=0.042）、BMI≥25kg/m2（57.6%vs 19.4%，P<0.001)、D-二聚体≥5mg/L（51.7% vs 22.6%，P=0.001)、入院时WBC≥10×109/L（38.5%vs 19.7%，P=0.029）、低增强病变（42.4% vs 24.7%，P=0.042）、高脂血症性（54.5% vs 24.0%，P=0.021）与最终是否并发WON 差异有统计学意义。以年龄≥60岁、BMI≥25kg/m2、白细胞≥10×109/L、血小板<100×109/L、D-二聚体≥5mg/L、C 反应蛋白≥90mg/L、尿素氮≥10mmol/L、乳酸脱氢酶≥618U/L、血钙<2.25 mmol/L、血淀粉酶≥1000U/L、SIRS≥3、MCTSI 评分≥2 进行变量赋值后，多元Logistic 回归分析显示，BMI≥25kg/m2[OR=5.735，95%CI（1.983，16.88），P=0.02]、D-二聚体≥5mg/L[OR=3.531，95%CI（1.201，10.44），P=0.021]和高脂血症性[OR=8.081，95%CI（1.570，41.71），P=0.014]是SAP 最终并发WON 的独立危险因素，见表4、5。

表4 并发WON 的单因素分析

续表4

表5 并发WON 的多因素分析

3 讨论

目前关于SAP 并发WON 临床特征的研究较少[7，10]，本研究中SAP 并发WON 的发生率为29.4%，与既往研究中坏死性胰腺炎的发生率基本一致[11]，提示胰腺的实质坏死进而发展至WON 可能具有一定关联性。

研究显示，SAP 并发WON 的死亡率达10%～30%[1，3，4]，SAP 并发WON 患者较非WON 患者ICU入住率更高，入住时间更长[12]。本研究中，WON 组死亡率为37.8%，WON 组的预后较非WON 组差，与前述研究结果一致。此外，WON 组较非WON 组应用血管活性药物、机械通气、血液滤过患者比例更高，ICU 住院时间、经口禁食时间、住院时间均较长，WON 组病情更严重。

AP 常并发凝血功能异常，合并器官功能障碍及组织器官微循环障碍[13]。SAP 患者D-二聚体水平明显增高提示高凝倾向，可能形成微血栓，促进胰腺组织的缺血坏死并最终导致WON[12]。本研究中，D-二聚体水平升高为SAP 并发WON 的独立危险因素（P=0.021）。Eguchi 等[12]报道，使用rTM治疗凝血功能障碍后可明显降低SAP 并发WON的发生率，但可能存在与治疗选择有关的潜在偏差，需要进行前瞻性研究以确认治疗效果。此外，高脂血症性胰腺炎患者血脂>11.3mmol/L 甚至更高，血脂明显异常也可导致凝血功能异常、局部脂肪栓塞形成，进而导致胰腺微循环障碍，从而导致胰腺坏死。我国胰腺炎诊治指南推荐使用低分子肝素治疗高脂血症性胰腺炎，具体效果需要进一步论证。

肥胖是SAP 发生的危险因素之一[5]。有Meta分析发现，肥胖与SAP 并发局部并发症、系统性并发症及死亡具有密切的相关性[14]。本研究发现，BMI ≥25kg/m2是SAP 并发WON 的独立危险因素，与先前研究中发现的肥胖与胰腺周围坏死密切相关一致[6]。值得注意的是，Yashima 等[6]报道VAT较BMI 与SAP 更具有相关性并形成胰腺假性囊肿。Yoon 等[15]研究显示，内脏脂肪含量高、骨骼肌体积小与AP 严重程度相关。这些发现可能与肥胖导致炎症加剧有关。在肥胖患者中，促炎介质水平升高与抗炎细胞因子减少相结合，可能与胰腺炎的SIRS有关。此外，大量坏死的腹部脂肪可能导致局部并发症的发展和炎性脂肪因子的释放。BMI 较VAT的测量更简单易行，可以预测WON 的发展，有助于确定SAP 患者适当的预防性治疗方法。因此，有必要进一步研究针对高BMI 的强化治疗。

胰周和胰腺实质坏死是感染性胰腺坏死的危险因素[7]。然而，本研究中两组入院当天ANC 的发生率差异无统计学意义。推测ANC 在入院当天的发病率低可能是由于CT 难以诊断ANC 所致，因为局部炎症和积液常使胰腺炎患者胰腺实质坏死模糊。然而随着入院时间的延长ANC 在WON 组的检出率较非WON 组明显增高。因此，ANC 可能与SAP 并发WON 具有相关性，并且准确诊断ANC可能需要对患者的上腹部CT 进行反复评估，以对WON 进行早期预测。

在本研究中，SAP 患者均接受了抗生素治疗，根据中国急性胰腺炎治疗指南，AP 患者不推荐静脉使用抗生素预防感染。针对部分易感人群（如胆道梗阻、高龄、免疫功能低下等）可能发生的肠源性细菌易位，可选择喹诺酮类、头孢菌素类、碳青霉烯类及甲硝唑等预防感染。SAP 患者病情较重，WBC 常明显增高，我院常规使用抗生素对症治疗，所以无法比较两组之间抗生素的使用差异。预防性使用抗生素可能无法有效预防WON，因此，需要进一步研究预防性使用抗生素对SAP 并发WON 的影响。

本研究具有局限性，由于是回顾性研究，一些患者数据缺乏完整性，可能导致结果有一定的偏差。此外，因为脏器功能衰竭，病情危重，并不是所有患者在入院时均接受了增强CT 检查，而不完整的影像学检查阻碍了ANC 的早期诊断，可能影响统计学分析结果。

综上所述，高BMI、D-二聚体升高和高脂血症性胰腺炎是SAP 并发WON 的独立危险因素。传统的治疗方法，即使是强化治疗，也不足以预防具有这些危险因素的患者发生这一严重并发症。需要进一步研究以确定防止发生WON 的治疗方法，进而改善SAP 并发WON 患者的预后。