APOE和SLCO1B1基因多态性检测指导他汀类药物个体化临床应用的效果评价*

彭晓凤，郭鹏飞，陈晓旺，李 斌

1.重庆市合川区人民医院药剂科，重庆 401520；2.重庆市合川区人民医院内分泌科，重庆 401520；3.重庆市合川区妇幼保健院药剂科，重庆 401520

根据我国最新的流行病学调查结果显示，我国心血管病发生呈上升趋势，且血脂异常人群也同步上升，2012-2014年人群血低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平较2002年上升了近50%，明显高于10年前水平[1-2]。目前研究显示高脂血症是引发诸多心脑血管疾病的主要因素之一[3]。他汀类药物具有优良的降胆固醇功效，在临床上得到广泛应用，但不同患者存在遗传差异，服用他汀类药物的疗效与安全性个体差异大，因此，通过基因检测可指导临床医师选择适合患者的他汀类药物，并给予合适的剂量，对高脂血症患者个体化治疗具有重要的指导作用。本研究通过检测载脂蛋白E(APOE)和SLCO1B1基因多态性指导高脂血症患者选择合适的他汀类药物和剂量，并对他汀类药物个体化治疗的临床疗效进行评价。

1 资料与方法

1.1一般资料 以2019年1月至2020年7月合川区人民医院招募的100例高脂血症患者作为研究对象，其中男53例，女47例；平均年龄为(53.5±12.4)岁。纳入标准：(1)符合《中国成人血脂异常防治指南》(2016 年修订)中的诊断标准[1]；(2)近3个月内未服用过他汀类药物及其他调脂类药物；(3)研究对象知情同意，并签署知情同意书。排除标准：(1)存在肝肾严重功能不全；(2)继发性血脂异常；(3)同时患有高血压、冠心病、糖尿病；(4)妊娠期或哺乳期女性；(5)拒绝参加本研究。本研究经合川区人民医院伦理委员会批准。将100例高脂血症患者按照招募的顺序依次编号，单号纳入试验组，双号纳入对照组，每组50例。试验组中男23例，女27例；年龄31～71岁，平均(53.4±11.6)岁；平均体质量指数(23.64±2.50)kg/m2。对照组中男22例，女28例；年龄33～69岁，平均(52.53±11.50)岁；平均体质量指数(23.13±2.47)kg/m2。两组患者性别、年龄、体质量指数方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1基因检测方法 取试验组受试者EDTA 抗凝静脉血约3～5 mL，使用Fascan 48E多通道荧光定量分析仪高通量测序并获取标本中他汀类药物代谢能力相关基因SNP位点(APOE c.388T>C、APOE c.526C>T和SLCO1B1 c.388 A>G、SLCO1B1 c.521T>C)的序列信息，进行APOE和SLCO1B1基因多态性检测。APOE2基因型：E2/E2、E2/E3；APOE3基因型：E2/E4、E3/E3； APOE4基因型：E3/E4、E4/E4。SLCO1B1Ⅰ类基因型：*1a/*1a、*1a/*1b、*1b/*1b；SLCO1B1 Ⅱ类基因型：*1a/*5、*1a/*15、*1b/*5、*1b/*15；SLCO1B1Ⅲ类基因型：*5/*5、*5/*15、*15/*15。

1.2.2治疗原则 试验组根据APOE和SLCO1B1基因型检测结果进行个体化治疗。APOE2基因型：可选择阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀；APOE3基因型：他汀类均可选择；APOE4基因型：选择辛伐他汀。SLCO1B1Ⅰ类：建议使用中等或较大剂量的他汀类药物；SLCO1B1Ⅱ类:建议使用中等剂量的他汀类药物；SLCO1B1Ⅲ类：建议使用较低剂量的他汀类药物。对照组均给予中等强度的阿托伐他汀钙片(乐普制药科技有限公司，国药准字H20163270)20 mg/d、每天1次的经验性治疗。两组每治疗2周复查1次血脂、肝功能、肌酸激酶(CK)。

1.3观察指标 (1)检测所有患者用药前和每2周后的总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。血脂达标评价标准:TC<5.2 mmol/L、TG<1.7 mmol/L、LDL-C<3.4 mmol/L。(2)比较两组血脂达标率和达标时间。血脂达标率分别用意向治疗(ITT)分析和符合研究方案(PP)分析进行评估。ITT分析：包括所有入选患者，随访失败患者被认为是治疗失败。PP分析：随访失败或服药依从性低的患者被剔除。(3)检测两组患者天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、CK，记录不良反应发生情况。(4)计算两组患者治疗费用。

2 结 果

2.1两组用药前血脂水平比较 两组用药前的初始血脂情况见表1。两组患者用药前TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组用药前血脂情况

2.2试验组APOE 和SLCO1B1基因多态性分布情况 试验组50例患者血液标本APOE和SLCO1B1基因多态性检测结果显示，APOE2型检出8例(16%)、APOE3型检出31例(62%)、APOE4型检出11例(22%)；SLCO1B1Ⅰ类检出44例(88%)、SLCO1B1Ⅱ类检出6例(12%)，未检出SLCO1B1Ⅲ类基因型。

2.3两组患者治疗后血脂达标率比较 试验组患者治疗4周后和治疗6周后血脂ITT和PP达标率均高于对照组，且PP达标率差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后血脂达标率比较

注:与试验组治疗4周后比较,*P<0.05；与试验组治疗6周后比较,#P<0.001。

2.4两组患者治疗后血脂达标时间比较 试验组患者在6周内血脂全部达标(达标率为100.0%)，平均达标时间为(31.13±4.20)d；对照组患者在12周内血脂全部达标，平均达标时间为(35.00±11.01)d。两组患者治疗后血脂达标时间差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5两组患者治疗前后AST、ALT和CK水平变化及不良反应发生情况 治疗6周后试验组和对照组患者AST、ALT和CK水平与治疗前相比，均未发生明显改变(P>0.05)。见表3。两组共计有3例患者在治疗期间出现了药品不良反应，其中试验组1例AST、ALT水平轻度升高，1例服药初期有皮疹；对照组1例患者AST、ALT水平轻度升高；两组患者均未出现肌肉疼痛的不良反应。两组患者药品不良反应的发生情况差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组患者治疗前后AST、ALT和CK水平变化

注:与组内治疗前比较，*P>0.05。

2.6两组患者治疗费用比较 他汀类药物APOE 和SLCO1B1基因多态性检测费用为440元/次，试验组所花费的平均费用为(686.78±55.73)元，明显高于对照组(P<0.001)。但去除基因检测的费用，将血脂、肝功能、CK的检查以及药品费用进行比较，试验组所有患者血脂达标时所花费的平均费用为(246.78±55.73)元，对照组为(290.41±79.26)元，两组治疗费用差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

血脂异常是常见的代谢疾病，临床上常将他汀类药物用于心脑血管疾病的一级和二级预防，但他汀类药物个体差异大，服用他汀类药物的疗效和不良反应的差异较大。这差异主要是由于患者个体存在他汀类药物代谢酶、转运蛋白及药物靶受体等基因的多态性[4-7]，特别是与编码他汀类药物肝脏代谢关键转运蛋白(OATP1B1)的 SLCO1B1 基因以及参与体内脂质代谢的 APOE 基因多态性相关。CK水平高、肌肉疼痛是他汀类药物常见的不良反应之一，可能与SLCO1B1基因型有关[8]，而他汀类药物的疗效则与 APOE 基因有关[9]。在用药前如果可以明确患者的相关药物基因类型，则可以应用遗传信息指导临床选择最佳的药物、最适的剂量提高药物疗效，减少或避免不良反应，做到因人用药，一人一药一量，进一步为临床合理用药提供安全保障[10-13]。

有研究表明，APOE参与机体的脂质代谢调节，是影响机体血脂水平的重要内在因素，人类APOE基因定位于19号染色体上，主要有两种单核甘酸多态性(526C>T和388T>C)，可以形成3种单倍型，分别是APOE2、APOE3、APOE4[14]。有文献报道，APOE4携带者患冠心病的风险升高40%，并且他汀类药物对APOE4携带者疗效不佳或无效，对APOE2携带者的降脂作用最强[15]。SLCO1B1Ⅰ类基因型属于正常代谢型，SLCO1B1Ⅱ类基因型属于中间代谢型，SLCO1B1Ⅲ类基因型属于弱代谢型[16]。因此，SLCO1B1Ⅱ类基因型患者使用他汀类药物引起肌肉疼痛、触痛、无力、行动困难、肌痉挛等临床表现的肌病或横纹肌溶解的风险为中度，建议使用中等剂量的他汀类药物；而SLCO1B1Ⅲ类基因型为突变基因，该类患者发生肌病或横纹肌溶解的风险为高度，建议使用较低剂量的他汀类药物。本研究将患者分为试验组和对照组，试验组在调脂治疗前进行SLCO1B1 和APOE基因多态性检测，并根据检测结果进行个体化用药，而对照组仅凭借经验性治疗统一给予阿托伐他汀20 mg/d、每天1次的治疗，结果显示，试验组患者的TC、TG和LDL-C水平能够在更短的时间内达标。本研究结果进一步证实了根据基因检测结果选择合适的药物和剂量可以更快实现调脂的目的。同时从治疗成本分析，2019年国家实施药品集中采购以来他汀类药物大幅度降价，减轻了高脂血症患者的治疗负担。除去基因检测的费用，由于试验组达标时间比对照组短，所花费的治疗费用亦更低，因此本研究提示他汀类药物个体化用药可发挥最大成本效益。

SLCO1B1基因参与编码OATP1B1，OATP1B1在肝脏细胞基底外侧膜表达，调节他汀类药物从门静脉血液中进入肝脏细胞内。如果他汀类药物在血液中水平升高，则有诱导患者发生肌病的风险[17-18]。SLCO1B1Ⅲ类基因型为突变基因，携带者相比未突变者发生肌毒性的风险增加约20倍，使用中不仅需要调整用药剂量，还要密切监测患者的CK水平和不良反应症状。本次纳入试验组的患者中未发现SLCO1B1突变基因携带者，研究结果表明，两组患者的CK水平均无明显变化，研究期间均未发生肌病和横纹肌溶解的不良反应，可能与研究时间较短以及标本数量不足有关。

综上所述， 根据检测APOE和SLCO1B1基因多态性结果指导高脂血症患者个体化治疗可使患者血脂在较短时间内得到改善,值得临床推广。