不同维生素D状态下绝经后糖尿病患者骨折风险的临床研究

蔡玉兰张子扬罗丽娅阳琰

遵义医科大学附属医院内分泌科，贵州 遵义 563003

骨质疏松性骨折(osteoportic fracture，OPF)是中老年致残、致死的主要原因之一[1]。随着人口老龄化，OPF的发病率逐年增加，绝经后2型糖尿病患者由于内分泌激素的变化，发生OPF的风险更高[2]。因此，精准锁定该类骨折高风险人群，寻找能说明这部分患者骨强度下降的证据，及时给予治疗，显得尤为重要和迫在眉睫。双能X线骨密度仪测定患者骨密度(bone mineral density，BMD)是临床上使用最多的评价患者是否骨质疏松的方法，但存在一定的局限性，可能造成大量OPF高风险人群的漏诊[3-4]。25-羟基维生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]是维生素D在体内的主要存在形式，具有调控机体钙、磷水平，促进成骨、维持骨量的作用[5]。2008年WHO推荐使用骨折风险评估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)对患者未来10年发生OPF的风险进行评估，以便及早发现高危人群，及时采取治疗措施。该工具纳入了部分OPF的危险因素，但未纳入不同维生素D状态下的绝经后2型糖尿病到计算模型中，导致不能精准锁定该类骨折高风险人群。因此，积极探索该工具在不同维生素D状态下绝经后2型糖尿病患者OPF发生中的灵敏度和特异性，寻找最佳截点值，对预防OPF的发生具有重要的临床意义。

1 材料和方法

1.1 研究对象

本研究选取了2019年9月至2020年9月期间在本院内分泌科门诊及住院部就诊的绝经后2型糖尿病患者604例，按照血清25(OH)D水平将患者分为3组：分别为25(OH)D缺乏组(<20 ng/mL)、25(OH)D不足组(21～29 ng/mL)和25(OH)D正常组(≥30 ng/mL)(电化学发光法)。纳入标准：①患者年龄≥50岁；②确诊为2型糖尿病；③自然绝经且时间≥1年。排除标准：①1型糖尿病、其他特殊类型糖尿病及糖尿病合并各种急性并发症者；②伴有各种感染性疾病、自身免疫性疾病(除外类风湿性关节炎)、遗传性疾病及恶性肿瘤，或伴有恶性溃疡创面、特异性感染创面等。

1.2 方法

1.2.1一般资料收集：收集患者年龄、糖尿病病程、吸烟、饮酒史，既往骨折史、父母髋部骨折史、糖皮质激素服用史、类风湿性关节炎病史及继发性骨质疏松病史等资料。所有患者清晨空腹在同一体重秤上测量身高(cm)、体重(kg)。计算体质量指数(body mass index，BMI)=体重(kg)/身高2(m2)。利用糖化血红蛋白自动分析仪(AC6601型)，采用离子交换高效液相色谱法，测定糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)。电化学发光法测定血清中25(OH)D的水平(美国罗氏，Roche Diagnostics GmbH)。

1.2.2骨密度测定：检查前要求所有患者取出随身携带的金属物品，取仰卧位，由本院专业技术人员操作双能X线骨密度仪测定每位患者的股骨颈和桡骨远端1/3 BMD，记录T值。

1.2.3FRAX指数评估：登录中国FRAX评估网站(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2)，按要求填写性别、年龄、身高、体重等信息，对于临床危险因素，按要求回答是或否。不输入BMD值，经FRAX计算得到患者10年OPF的发生风险(FRAX)，输入测得的股骨颈和桡骨远端1/3 BMD值，经FRAX分别计算得到FRAX-股骨和FRAX-桡骨远端1/3值。

1.2.4ROC曲线的绘制：以患者是否发生OPF为状态变量，以血清中25(OH)D，桡骨远端1/3和股骨颈BMD，FRAX、FRAX-股骨颈和FRAX-桡骨远端1/3为测试变量，绘制ROC曲线，比较曲线下面积(areas under the curve，AUC)，获取各指标用于OPF风险预测的最佳截点值。

1.3 统计学处理

使用SPSS 23.0统计软件对患者的基础资料进行统计分析，符合正态分布的计量资料用(平均数±标准差)表示，采用独立样本t检验比较两组差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

3组患者在年龄、糖尿病病程、身高、体重、BMI和HbA1c方面的比较差异无统计学意义。随着25(OH)D水平升高，患者桡骨远端1/3和股骨颈的T值均显著升高(P均<0.01)；FRAX、FRAX-股骨颈和FRAX-桡骨远端1/3随着25(OH)D的升高显著降低(P均<0.001)。3组患者在吸烟、饮酒、OPF相关危险因子、骨质疏松患病及抗骨质疏松药物的使用人数等频数分布方面差异也具有统计学意义(P均<0.05)，见表1。

表1 三组患者一般资料比较

2.2 Logistic多因素回归分析

进一步基于Logistic多因素回归分析探索25(OH)D与OPF发生之间的相关性。MODEL 1纳入了糖尿病病程、HbA1c、25(OH)D、桡骨远端1/3 BMD、股骨颈BMD、FRAX及FRAX-桡骨远端1/3作为独立变量，结果显示，25(OH)D是OPF发生的独立危险因素(OR：1.18；95 %CI：1.10～1.76；P<0.001)；MODEL 2纳入了糖尿病病程、HbA1c、25(OH)D、桡骨远端1/3 BMD、FRAX、FRAX-桡骨远端1/3及FRAX-股骨颈作为独立变量，结果显示25(OH)D仍然是OPF发生的独立危险因素(OR：1.36；95 %CI：1.17～2.43；P<0.001)；MOEDL 3纳入了前述所有参数作为独立变量，结果显示25(OH)D仍然是OPF发生的独立危险因素(OR：1.25；95 %CI：1.03～2.33；P<0.001)。对纳入回归分析的因子，除糖尿病病程和HbA1c外，均为OPF发生的独立危险因素，详见表2。

表2 Logistic多因素回归分析Table 2 Multiple logistic regression analysis

2.3 各指标评价患者OPF风险的效能

根据患者是否合并OPF，将25(OH)D、桡骨远端1/3 BMD、股骨颈BMD、FRAX、FRAX-股骨颈及FRAX-桡骨远端1/3识别OPF风险能力的大小作特征ROC曲线。根据ROC曲线下面积可知，FRAX-股骨颈识别患者发生OPF的风险最优(AUC=0.93)，桡骨远端1/3 BMD识别患者发生OPF的风险最差(AUC=0.82)。25(OH)D识别患者OPF风险的AUC为0.86，最佳截点值为28.23 ng/mL，灵敏度为50.65 %，特异性为78.66 %，详见表3、图1。

图1 各指标预测OPF发生风险的ROC曲线Fig.1 ROC curve of each indicator to predict the risk of OPF

表3 各指标评定OPF风险的有效性比较Table 3 Comparison of the effectiveness of each index in evaluating risk of osteoporotic fracture

3 讨论

双能X线测BMD是目前临床上最常用的诊断骨质疏松的方法，参照WHO的诊断标准，T值≥-1.0为正常骨量，-2.5

在所有骨折高风险患者中，高龄女性占据了非常大的比例，而绝经是女性骨量下降、骨质疏松及OPF发生的重要危险因素，对多种族女性BMD的研究结果显示，绝经后女性髋部和椎体BMD的下降速度分别为0.022 g/cm2/年及0.013 g/cm2/年，而绝经前其椎体和髋部BMD无明显下降[9]。绝经后女性，是一群独特的人群，其卵巢功能减退，雌激素水平降低，雌激素骨骼相关效应不断减少最后甚至消失，使骨质疏松的患病率大幅度升高，呈明显递增趋势，即使是轻微外力作用即可能导致OPF的发生[10-13]。既往的研究还发现，绝经年限与骨质疏松及OPF的发生率之间也具有显著的正相关[14]。蒋兰兰等[15]的研究发现，2型糖尿病患者是一类特殊人群，其BMD值较健康人群显著降低，且血糖控制不佳的患者其OPF的发生风险显著增加，增幅达到47 %～62 %[16-17]。FRAX风险预测模型是现在推广应用最广泛的OPF预测模型，该模型纳入了部分可能影响OPF的危险因素，但未纳入是否绝经及是否患糖尿病等对OPF产生关键作用的影响因子。老年2型糖尿病患者的OPF风险日益受到人们的关注，绝经后2型糖尿病是其中最常见，最特殊，也是OPF发生风险最高的人群[18]。所以本研究聚焦于绝经后2型糖尿病患者，探讨FRAX、25(OH)D及BMD在预测OPF发生中的价值及实用性，探索最佳截点值，用于早发现、早预防这部分患者OPF的发生。我们的研究比较了各指标预测OPF的准确性和特异性，并计算了AUC值，发现灵敏度最高的为纳入股骨颈BMD的FRAX，AUC值为0.93，最佳截点值为5.87 %，特异性最高的是股骨颈BMD，AUC值为0.84，最佳截点值为-2.38，可以更有效识别出具有OPF高风险的绝经后2型糖尿病患者，有助于早期干预、及时处理，最大限度预防OPF的发生。

骨质疏松症的发生与骨代谢密切相关，因此，除了应用BMD和FRAX工具进行骨折风险评估，也应该尝试寻找更简便的血液学检验指标，不仅能明确骨质疏松的分型，也能尽早发现OPF高危人群，早期开始治疗[19]。维生素D在调节钙、磷平衡中起到重要作用，同时调节骨代谢。当维生素D缺乏时，钙吸收减少，甲状旁腺素分泌增加，加速破骨细胞成熟，进一步导致骨量流失。在绝经后2型糖尿病人群中，患者内分泌环境变化显著，此时维生素D水平的下降会明显体现在骨骼肌功能下降上，增加患者跌倒和发生OPF的风险[20]。及时发现维生素D缺乏或不足并给予恰当剂量的补充是预防和治疗骨质疏松症的重要手段。本研究显示，随着血清中25(OH)D水平的升高，患者股骨颈和桡骨远端1/3的BMD值均显著升高，而纳入与不纳入BMD的FRAX评分均有不同程度降低，表明25(OH)D在OPF中的重要作用。通过3种模型的多因素回归分析结果显示，无论是否纳入BMD，25(OH)D均与OPF的发生显著相关，是OPF发生的独立危险因素。血清中25(OH)D在预测患者发生OPF方面的AUC为0.86，最佳截点值为28.25 ng/mL，灵敏度为50.65 %，特异性为78.66 %。提示当发现患者血清25(OH)D水平低于最佳截点值时，需要尽快补足，以预防OPF的发生。

综上所述，25(OH)D与绝经后2型糖尿病患者OPF的发生显著相关，FRAX较BMD在预测患者发生OPF风险方面的灵敏度更高，但特异性较差。提示临床上可以结合血清中25(OH)D水平，BMD和FRAX评分来综合判断患者发生OPF的风险，及早给予干预，补足25(OH)D，最大限度预防OPF的发生，提高患者生活质量，减轻家庭和社会负担。