妊娠合并甲亢母亲所娩新生儿骨密度不足的影响因素分析

沈敏 金冬冬 庞秋颖 陈轩

1.苏州市第九人民医院产科，江苏 苏州 215200 2.苏州市第九人民医院检验科，江苏 苏州 215200

甲状腺功能亢进症简称“甲亢”，是临床常见内分泌疾病，多数患者因症状轻微而忽略。然而，甲亢发生在妊娠期，除了易引起胎盘早剥、妊娠高血压等并发症[1]，同时干扰孕妇的宫内环境和内分泌代谢系统功能，影响胎儿发育[2]。骨骼发育与甲状腺疾病密切相关[3]，胎儿期是骨骼发育的初始阶段，母体内甲状腺素水平异常，会导致新生儿骨密度不足，增加新生儿出生后的自发性骨折风险，甚至影响儿童期骨骼发育，增加成年后身材矮小与骨质疏松风险。然而，目前关于妊娠合并甲亢而导致新生儿骨密度不足的影响因素确鲜有报道。本研究分析在我院产检与分娩的妊娠合并甲亢孕妇及其所产新生儿临床资料，旨在找出妊娠合并甲亢对新生儿骨密度的影响因素，以为临床提供参考。

1 材料和方法

1.1 一般资料

选取2016年5月至2020年2月在我院产检并分娩的180名妊娠合并甲亢母亲(甲亢组)和妊娠期正常并分娩的180名母亲(对照组)。纳入标准：①甲亢产妇符合《2017年妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》中的妊娠期甲亢诊断标准[4]；②年龄20～35岁；③孕前无甲状腺疾病、骨质疏松史；④足月生产；⑤丈夫体健，无骨质疏松病史；⑥有新生儿出生第3天骨密度检测结果。排除标准：①肾、肝等重要脏器功能不全者；②合并高血压、糖尿病、先天性心脏病；③多胎妊娠；④患有骨代谢疾病者；⑤辅助生殖技术受孕者；⑥合并生殖道炎症或其他可引起不良妊娠结局疾病；⑦极低出生体重或低蛋白血症新生儿。本研究已获得我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1骨密度检测：采用以色列阳光医疗公司生产的Sunlight omnisense 7000 型超声骨密度分析仪检测新生儿出生第3天的骨密度情况，测量点为新生儿胫骨中1/3 段内侧面骨密度，记录沿骨轴传播的超声波速度(SOS值)，根据系统测算出的新生儿SOS值与同龄同性别人群的平均值标准差(Z值)。当Z值<-1表示新生儿骨密度异常，Z值>-1表示新生儿骨密度正常。

1.2.2资料收集：收集所有妊娠期合并甲亢孕妇的临床资料，包括年龄、家庭收入、生育史、孕期增重情况、孕期户外活动情况、孕期是否规律补钙、孕期是否规律补充维生素D、分娩方式以及孕中期(孕24～26周)的血清钙水平、碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素(OC)、25-羟基维生素D(25-OH-VD3)等。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组一般资料及新生儿骨密度情况的比较

甲亢组年龄、孕周、生育史与对照组的比较，差异无统计学意义(P>0.05)。甲亢组所产新生儿骨密度不足发生率为27.22 %(49/180)显著高于对照组的7.78 %(14/180)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料及其新生儿骨密度比较

2.2 妊娠合并甲亢母亲所娩新生儿骨密度的单因素分析

单因素分析显示，孕期日均户外活动、孕期是否规律补钙、孕期是否规律补维生素D及血清钙、血清OC、血清ALP指标与妊娠合并甲亢母亲所娩新生儿骨密度度不足相关(P<0.05)，见表2。

2.3 血清钙、OC及ALP指标预测新生儿骨密度的ROC曲线分析

妊娠合并甲亢孕妇的血清钙、OC及ALP指标预测新生儿骨密度的的AUC面积分别为0.878、0.797、0.673，以最大约登指数计算出AUC面积对应的截断值、灵敏度、特异性，见图1、表3。

图1 血清钙、OC、ALP指标预测新生儿骨密度的ROC曲线分析Fig.1 ROC curve analysis of serum calcium, OC, ALP to predict neonatal bone mineral density

2.4 影响妊娠合并甲亢母亲所娩新生儿骨密度的Logistic分析

将表2分析中具有统计学差异的特征作为自变量，结合表3截断值，进行赋值 [孕期日均户外活动(0= ≥ 1 h；1=<1 h)、孕期规律补钙(0=否；1=是)、孕期规律补充维生素D(0=否；1=是)、血清钙(0= ≥ 2.45 mmol/L；1=<2.45 mmol/L)、血清OC(0= ≥ 6.20 μg/L；1=<6.20 μg/L)、血清ALP(0= ≥ 171.47 μ/L；1=<171.47 μ/L)]，以新生儿是否发生骨密度不足作为因变量，进行Logistic回归分析。结果显示，孕期日均户外活动<1 h、未规律补钙、未规律补充维生素D、血清钙<2.45 mmol/L、血清OC<6.20 μg/L、血清ALP<171.47 μ/L是妊娠合并甲亢母亲所娩新生儿骨密度不足的影响因素(P<0.05)，见表4。

表2 妊娠合并甲亢母亲所娩新生儿骨密度的单因素分析Table 2 Univariate analysis of bone mineral density of newborns by pregnant mothers with

表3 血清钙、OC、ALP指标的ROC曲线分析结果

表4 影响妊娠合并甲亢母亲所娩新生儿骨密度的Logistic分析

3 讨论

甲亢是女性妊娠期合并症中不易被识别的一种慢性病，该疾病可影响胎儿生长发育，尤其是骨质发育，因为胎儿期是骨骼发育与骨量堆积的初始阶段。本文发现妊娠合并甲亢母亲所产新生儿骨密度不足发生率为27.22 %，显著高于妊娠期正常孕妇所产新生儿骨密度不足的7.78 %，提示妊娠合并甲亢母亲新生儿骨密度不足发生率高。新生儿骨密度不足有可能决定其一生的骨骼健康状况，找出其影响因素，利于临床采取措施，提高生产质量。

造成新生儿骨密度不足因素有很多，如孕妇户外活动、身体营养状况、孕妇骨代谢情况等[5-6]。本文发现孕期日均户外活动<1 h是妊娠合并甲亢母亲新生儿骨密度不足的影响因素。部分孕妇过多时间居于室内，缺少户外活动，日照时间不足，不利于维生素D合成。维生素D缺乏会导致钙磷沉积不足，影响骨矿物质累积，进而影响胎儿骨质发育。孕期适量户外活动，利于维持良好的骨矿物质[7]，因为肢体运动所产生的生物学应力因素对骨矿物质生成有促进作用。

钙和维生素D是骨形成的必要营养成分，而母体骨钙储库与钙摄入所共同构建钙平衡体系参与胎儿所需钙的供给，对胎儿骨质发育极为重要。有研究表明孕期营养素尤其钙和维生素D摄入与其子代骨健康有显著相关[8]。本文发现孕期未规律补钙和维生素D、血清钙<2.45 mmol/L是妊娠合并甲亢母亲所娩新生儿骨密度不足的影响因素。胎儿对钙摄取主要来源母体，但对合并甲状腺疾病孕妇而言，母体甲状腺素过量，其可促进蛋白质分解，致代谢亢进，引起钙磷代谢紊乱[9]，造成负钙平衡，出现骨高转换性，使骨钙丢失。过多甲状腺素还可经胎盘、乳汁转运到胎儿体内[10]，使胎儿体内甲状腺素增高，干扰胎儿骨质发育。母体甲状腺素过量还会加快胃肠蠕动，减少肠中钙吸收，使母体钙含量降低。孕期母体血容量扩张，肾小球滤过率增加，在一定程度上也造成母体钙水平下降，使胎儿能获取的钙量减少，进而影响胎儿骨质发育。补钙在一定程度上能平衡甲状腺素水平，稳定细胞膜，控制膜离子通透性，降低钙离子流失。中国营养学会修订的“孕期妇女膳食指南”中推荐孕妇孕期每日钙补充量应不低于1 000 mg[11]。因此，建议孕妇在孕期规律补钙。维生素D在促进机体钙吸收的发挥重要作用，对胎儿骨质生长发育也极为重要。但对合并甲亢孕妇而言，其甲状腺内分泌功能紊乱，会造成营养元素(钙、维生素D)丢失严重，仅依靠日常膳食，难以满足孕妇和胎儿对营养元素的双重需求，从而会影响胎儿骨质发育。因此，孕期适当补充维生素D，确保母体维生素D含量充足极为重要。有文献提到，补充剂量可根据“中华医学会在2008年及2010年均颁布的孕妇孕期维生素D建议”补充量400～1000 IU/d[12]。另外维生素D还可依靠紫外线照射吸收，孕期户外活动，也能摄取部分维生素D。故临床应检测孕妇维生素D含量，结合实际情况，合理建议孕妇补充维生素D。

本文发现孕期血清OC<6.20 μg/L、血清ALP<171.47 μ/L是妊娠合并甲亢母亲所娩新生儿骨密度不足的影响因素。OC可以反映新形成的成骨细胞活跃状态[13]，并具有抑制异常羟磷灰石结晶形成和维持骨正常矿化速率作用。OC羟基化后，与钙离子有较强的亲和力[14]，对骨形成有调节作用。ALP与骨钙化关系密切，成骨细胞中的ALP可通过合成磷酸来作用钙质，并以此形成磷酸钙沉积于骨内，增强骨密度[15]。胎儿骨骼生长发育所需ALP与OC主要来源母体，若母体血清ALP与OC不足，将无法满足胎儿骨骼生长需求，便可造成胎儿骨密度降低。因此，临床上应定期监测孕产妇的血清ALP、OC指标，对血清ALP、OC指标异常下降的孕妇，应采取相应相关干预措施。

综上，孕期缺少户外活动、孕期未规律补钙和维生素D、血清钙、OC、ALP水平低是妊娠合并甲亢母亲所娩新生儿骨密度不足的影响因素。临床上应鼓励孕妇适当户外活动，规律补钙和维生素D，定期监测孕妇的骨代谢指标。