加味清胆汤口服联合中药灌肠治疗轻中度急性非胆源性胰腺炎（湿热蕴结证）的临床研究*

陈方圆 张智伟 蔡锐娜 赵 哲 管俊芳 易纪杰 胡仕祥

（1.河南中医药大学，河南 郑州 450000；2.河南省中医院，河南 郑州 450053）

急性胰腺炎（AP）在急腹症发病率中排第3～5位，是一种胰酶因各种因素被激活后导致胰腺组织自身消化引起的炎症反应。AP具有高病死率（5%～10%）、高致残率、治疗难度大的特点。临床中轻中度AP占AP总量的90%以上，积极就诊治疗则预后较好，若发展为重症AP，并发症的出现及治疗难度增加导致病死率高达20%～30%。其中病因为胆源性的AP，建议早期经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）或手术干预，且积极使用抗生素治疗。而其他轻中度的非胆源性AP患者无手术和抗生素指征，现代临床医学多采用内科保守治疗［1］，给予液体复苏、抑制胃酸、胰液分泌，止痛处理，但治疗效果不佳［2］。课题组结合对轻中度AP相关文献的收集整理基础、临床经验总结及前人工作基础，认为加味清胆汤口服加中药灌肠对轻中度非胆源性AP湿热蕴结证具有较好的治疗作用，能够发挥中医药治疗急症的优势，但目前还没有相关研究。本研究旨在系统观察加味清胆汤口服加中药灌肠治疗轻中度非胆源性AP的疗效，及对血清炎症因子的影响，探讨其可能的作用机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：中医诊断依照《急性胰腺炎中医诊疗专家共识意见》［3］中AP湿热蕴结证的诊断标准；西医诊断依照2019年《中国急性胰腺炎诊治指南》［4］。纳入标准：符合上述轻症AP（MAP）、中度重症（MSAP）诊断标准，且病因分型不符合胆源性AP；中医辨证分型属湿热蕴结证；年龄18～70岁；AP为早期，发病未超过2周；能接受中药口服加中药灌肠治疗；签署知情同意书并配合治疗的患者。排除标准：重度AP患者；胆源性AP患者；患有精神性疾病等不能配合治疗者；合并严重疾病如恶性肿瘤、恶病质、心脑血管严重器质性疾病、肝肾功能衰竭者；妊娠期患者；对中药成分过敏者；不能接受灌肠者。

1.2 临床资料 选取2019年1月至2021年2月期间于河南省中医院收治的轻中度非胆源AP患者70例作为研究对象，采用随机数字表法将患者随机分为治疗组与对照组各35例。治疗组男性16例，女性19例；平均年龄（41.63±12.04）岁。对照组男性16例，女性19例；平均年龄（41.2±11.25）岁。两组临床资料差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。

1.3 治疗方法 参照《中国急性胰腺炎诊治指南》［4］，对照组给予禁食（不禁药）、抑酸、抑酶、预防感染、营养支持、补液扩容、维持电解质平衡等常规治疗。治疗组在对照组的基础上加用加味清胆汤口服加中药灌肠。中药由河南省中医院（河南中医药大学第二附属医院）中药房统一购置，采用YFY13/3A型号的煎药机煎药，每次加水2000 mL，密闭煎煮30 min，煎取两次并将药汁混合，分装2袋，每袋200 mL。加味清胆汤：柴胡15 g，黄芩12 g，黄连15 g，栀子15 g，郁金15 g，枳壳12 g，金银花20 g，茵陈蒿20 g，金钱草20 g，白芍15 g，木香10 g，延胡索10 g，生大黄15 g，芒硝10 g（冲服）。口服，每日1剂，早晚各1次，每次200 mL。灌肠方：生大黄20 g，麸炒枳实20 g，姜厚朴20 g，炒莱菔子15 g，木香15 g，丹参20 g，赤芍15 g，炒桃仁15 g，牡丹皮15 g，甘草10 g，苦参30 g，黄芩30 g，黄柏30 g，紫花地丁20 g，蒲公英20 g，大青叶20 g，槐米10 g，地榆20 g。保留灌肠，每日半剂，每次200 mL，速度约60滴/min。两组治疗时间均为7 d。

1.4 观察指标 1）实验室检查。观察两组治疗前后白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、血清淀粉酶（AMS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-8（IL-8）水平。2）中医证候评分［5］。中医证候湿热蕴结证主症：脘腹胀痛；大便黏滞不通。次症：胸闷不舒；发热；烦渴引饮；小便短黄；身目发黄。舌脉：舌质红，苔黄腻或薄黄；脉弦数。证候疗效判定标准：将症状按轻重程度分别计分，主症：0、2、4、6分。次症：0、1、2、3分。舌脉：0、2分。3）临床症状。观察并记录两组治疗后腹痛消失时间，肛门排气时间。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》［5］中医疗效评价标准。治愈：临床症状、阳性体征消失或基本消失，证候评分减少≥95%。显效：临床症状、体征显著减轻，但未恢复到急性发作前水平，证候评分减少≥70%，<95%。有效：临床症状、阳性体征有减轻，但程度不足显效者，证候评分减少≥30%，<70%。无效：临床症状、阳性体征无改变或加重，证候评分减少低于30%。有效率=（治愈例数＋显效例数＋有效例数）/总例数×100%。

1.6 统计学处理 应用SPSS 26.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料采用百分率表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后实验室指标比较 见表1。治疗后，两组WBC、AMS、CRP、血清TNF-α和IL-8水平均较前下降（P<0.05），且治疗组较对照组下降更为显著（P<0.05）。

表1 两组治疗前后WBC、CRP、AMS、TNF-α、IL-8水平比较（±s）

表1 两组治疗前后WBC、CRP、AMS、TNF-α、IL-8水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组同时间比较，△P<0.05。下同。

组别治疗组（n=35）对照组（n=35）时间治疗前治疗后治疗前治疗后WBC（109/L）11.85±2.21 6.00±1.05*△11.40±1.95 6.63±1.28*CRP（mg/L）100.54±31.67 7.32±4.73*△98.48±30.09 9.71±4.53*AMS（U/L）241.2±78.79 77.14±17.93*△232.37±80.06 94.46±37.15*TNF-α（pg/mL）30.05±9.9 18.02±7.6*△29.39±9.59 19.87±9.18*IL-8（pg/mL）32.88±6.71 14.41±7.2*△31.54±7.25 18.67±6.6*

2.2 两组腹痛消失时间、肛门排气时间比较 见表2。治疗组患者腹痛消失时间、肛门排气时间均短于对照组（P<0.05）。

表2 两组腹痛消失时间和肛门排气时间比较（h，±s）

表2 两组腹痛消失时间和肛门排气时间比较（h，±s）

注：与对照组比较，△P<0.05。下同。

组别治疗组对照组n 35 35腹痛消失时间41.4±12.3△49.6±14.3肛门排气时间42.2±13.7△65.8±14.8

2.3 两组治疗前后中医证候积分比较 见表3。治疗7 d后，两组证候积分均较治疗前降低（P<0.05），组间差异无统计学意义（P>0.05）。

表3 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

表3 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

组别治疗组对照组n 35 35治疗前23.23±3.31 22.97±3.16治疗后6.11±5.23*△8.76±5.77*

2.4 两组临床疗效比较 见表4。治疗组临床总有效率高于对照组（P<0.05）。

表4 两组临床疗效比较（n）

3 讨 论

AP是一种胰腺组织的炎症反应，按病因区分，包含了胆源性AP、酒精性AP、高甘油三酯血症性AP和其他病因导致的AP（ERCP、奥狄氏括约肌功能障碍、胰腺肿瘤、药物和中毒、胰腺外伤、高钙血症等）［4］。AP的发病机制，在研究较多的观点（胰腺自身消化学说、炎性因子学说、肠道细菌易位学说、胰腺腺泡内钙超载学说、细胞凋亡学说、胰腺微循环障碍及其他因素等）中，胰腺自身消化学是目前较为公认的［6］。胰蛋白酶原被激活成胰蛋白酶，诱发一系列酶反应引起胰腺的出血、坏死。酶原激活的常见原因有：1）十二指肠壶腹部阻塞引起的胆汁反流；2）括约肌痉挛及十二指肠乳头水肿等使十二指肠液进入胰内；3）胰液分泌亢进使胰管内压增高，导致胰腺小导管及腺泡破裂，放出内生性活素。非胆源性MAP急性期治疗以缓解症状、阻止病情加重（早期识别MSAP、SAP）为重点，尽早恢复饮食，不需要应用抗生素。治疗方案以禁食、胃肠减压、营养支持、抑酶（分泌、活性）、镇痛，以药物治疗为主。MSAP治疗以有效控制炎症反应、防治并发症为重点，密切关注MSAP向SAP演变迹象。治疗方案在MAP基础上增加维持水和电解质平衡、针对SIRS的治疗、肠内营养。MDT共识中提出中医药的使用可有效缓解胰腺炎症［7］。

在中医学角度，AP根据临床表现属于“腹痛”“胰瘅”“结胸”“心痛”“胃脘痛”“脾心痛”“胁痛”等范畴，其基本病机为“腑气不通”［8］。胆石、虫积、素体肥胖、饮食不节（主要包括暴饮暴食、饮酒、嗜食肥甘厚腻）、情志失调、素体亏虚（先天性胰腺疾病）、外感六淫之邪（如感染）及创伤（包括跌打损伤及手术所致）等［3］因素均可致气机不畅，脾胃运化失司，食积内停或肝胃郁热，久则热邪生变，热毒炽盛，瘀热互结而内停，上攻于肺、陷于心包、伤于血络。研究表明，湿热蕴结证、腑实热结证和肝郁气滞证为AP最主要的3个中医证型，其中湿热蕴结证最为常见［9］。湿热蕴结证以湿、热为主，瘀、毒未成或尚轻，未伤及脏腑本原，此时辨证施治疗效显著，久则病深难治。发病早期的轻中度AP更适合应用中医药手段全程治疗，且湿热蕴结证占比更多。胆源性AP常需手术治疗，故选取轻中度非胆源性AP患者作为研究对象。在临床研究中，消化系统疾病常可采用中药口服联合保留灌肠的治疗方法且疗效较好［10-13］，故本研究选用中药口服联合保留灌肠的治疗方式。在既往研究中，已经观察到方法A/B对疗效呈叠加作用，为此设计新的临床观察。

肝胆疏泄失常、脾胃小肠之虚邪、食积、郁热而致胰管腑气不通等，皆可致湿热蕴结中焦，脾胃升降传导失司，久郁则瘀、毒化生。胰脏的内外分泌功能属脏，而胰管的传导功能属腑，传化物而不藏。解剖结构上胰管与胆总管在胆道口括约肌的约束下共同开口于十二指肠大乳头，胆总管、十二指肠有疾都可能影响胰管的传导功能。湿热困脾，肝胆乘之；热毒化生，土反侮木，内陷心包。肝胆既可以是病因，又是病理进程中受影响的脏腑，湿热蕴则气血滞。故在清热利湿的同时辅以疏肝理气，活血止痛，亦防亦治，治法宜清热利湿、通腑泻热、疏肝理气、活血止痛。本研究选用经验方加味清胆汤口服加中药灌肠的治疗方法。该方由经方大柴胡汤、茵陈蒿汤合方化裁而成。大柴胡汤、茵陈蒿汤均出自《伤寒论》，大柴胡为小柴胡与小承气合方而成。里气不虚，腑实已成减人参、甘草，本方合用大承气攻下以通腑泄热缓急止痛。合茵陈蒿、青蒿、黄芩、黄连、黄柏苦寒泄热利湿，栀子清热降火，金银花清热解毒，姜半夏消结散痞，增郁金、枳壳、木香、延胡索活血理气止痛，诸药配合共奏清利湿热、通腑泄热、疏肝理气、活血止痛之效。灌肠方理气通腑泄热、清热利湿、活血化瘀、凉血解毒。中药灌肠便于药液直接吸收并迅速产生疗效，增加胃肠蠕动、排出肠中毒素，可缓解胆管、胰腺的梗阻，适用于本病的治疗。

研究表明，中医药辨证施治治疗AP可以抑制炎症因子表达、清除内毒素、降低血管通透性、保护肠黏膜屏障功能等，疗效显著［4，8，14-15］。杨国红等［16］采用大柴胡汤中医四联疗法治疗肝胆湿热证AP，能够改善早期AP患者临床症状及体征，抑制促炎因子表达，上调抗炎因子表达，改善肠道功能，减轻疾病严重程度。朱天红等［17］通过动物实验得出茵陈蒿汤能通过抑制p62-keap1-Nrf2信号通路，减轻炎症反应。药理学研究证实，茵陈蒿可以抑制局部炎症，促进炎症的吸收，对于炎症反应具有明显的抑制作用。黄柏具有诱导细胞凋亡的作用。黄芩苷、大黄素、厚朴酚通过抑制胰腺腺泡细胞NK1R内化和NF-κB信号通路的激活。芒硝能清除肠道内积气积液，清除肠道内细菌、毒素，消炎止痛，预防感染。桃仁、生大黄、芒硝、玄参、赤芍、当归等药物在分子层面可以下调Toll样受体9信号通路，降低NF-κB的表达激活，抑制NF-κB对炎症反应的正反馈调节［18］。生大黄抑制胰蛋白酶原激活，松弛Oddi括约肌功能，抑制炎症级联反应有关。生大黄可以刺激胃肠道的蠕动，降低腹内压，缩短排便时间，明显减轻患者腹痛［19］，其主要成分大黄素能显著减少血清AMS、IL-6、过氧化物酶（MPO）和TLR4表达，减少胰腺损伤［20］。

研究结果显示，本研究治疗方法能有效降低WBC、CRP、血清AMS、TNF-α及IL-8水平，即通过抑制促炎因子的表达来有效控制炎症。该方法能有效缩短患者腹痛消失时间、肛门排气时间，得到较好的疗效。加味清胆汤口服加中药灌肠治疗轻中度急性非胆源性胰腺炎（湿热蕴结证）可以抑制促炎因子表达，控制炎性反应，有效缓解症状，促进胃肠功能恢复，可以显著提高临床有效率，缓解患者的临床症状，是一种疗效优异的治疗方法。