白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎的疗效与安全性Meta分析*

李培豪 王爱华 赵龙梅 张淑敏 刘 维 △

（1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300193）

痛风（Gout）是由尿酸盐结晶沉积在关节或其他结缔组织中所导致的疾病，与高尿酸血症直接相关［1-2］。痛风急性发作时以关节（常见于第一跖趾关节）突发的红肿热痛及活动受限为典型表现。随着病程的发展，慢性期可见痛风石、痛风性肾结石及关节畸形等症。随着人们饮食结构与生活方式的改变，痛风发病率逐年升高。同时流行病学显示痛风常伴发其他代谢综合征的表现如肥胖、高脂血症、高血压病、糖尿病及心血管疾病［3-4］。近年来随着中医药对痛风的研究逐渐深入，中医药在迅速缓解关节疼痛、降低血尿酸水平及减少不良反应方面具有独特的优势。

白虎加桂枝汤出自《金匮要略》，具有清热通络止痛之功效，为治疗热痹的经典方药。临床运用白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎疗效确切。然而目前尚缺乏以白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎的相关临床证据总结。本研究系统评价白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎的有效性和安全性，以期为痛风的中医药精准治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 选择标准

纳入标准：研究类型为临床随机对照试验（RCT）；研究对象必须符合急性痛风性关节炎的临床诊断标准（1977/1990年《美国风湿病学会痛风性关节炎分类标准》［5-6］），年龄、性别、种族、地域、病程不限；干预措施中，治疗组给予口服白虎加桂枝汤原方或加减方中药汤剂，每日1剂，不得加用外治法（如针灸、中药外敷等）及西药；对照组采用西医常规基础治疗［1］，且未接受中医治疗（中药汤剂、中成药、中药外敷、针灸等）。排除标准：非临床研究论文者；非RCT试验者；综述、经验总结、个案报道；病例类型（如痛风的无症状缓解期）或干预措施不符合者；作者重复发表的文献，只采用1篇；数据有误或不全者；无法获取全文者；研究设计不严谨（如疗效判定标准不规范等）。

1.2 结局指标

1）有效率；2）药物不良反应或不良事件；3）血尿酸水平；4）C反应蛋白（CRP）；5）血沉（ESR）。

1.3 文献检索

文献通过计算机检索方式获取。中文数据库包括：中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）；外文数据库PubMed。中文检索以“白虎加桂枝汤”“痛风”“痛风性关节炎”为检索词；英文检索以“Baihu Plus Guizhi”“Baihu Jiaguizhi”“WhiteTiger De⁃coction Plus Cinnamon Twig”“gout”为检索词，以上检索词通过逻辑组合进行检索。检索年限均为从建库截止至2020年4月，并查阅已纳入文献的参考文献，以尽可能纳入相关研究。

1.4 文献筛选和资料提取

2名研究员按照纳排标准独立阅读文献进行筛选，同时记录排除文献原因。同时由2名评价员独立提取文献资料并交叉核对结果。对产生分歧不能确定是否纳入的文献，通过与第3名研究员讨论决定。提取数据主要包括：基本信息与一般特征、干预措施、治疗疗程、评价偏倚风险的主要因素、结局指标等。其中连续型变量提取治疗前、后的数据，并计算二者的差值与标准差。

1.5 质量评价

2名研究员独立依据Cochrane评价员手册［7］中RCT偏倚风险评估工具，对纳入文献的质量进行评价。评价设计：具体随机分配方法、方案隐藏、是否采用盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚因素。然后2名研究员交叉核对评估结果，如有分歧则与第3名研究员讨论解决。

1.6 统计学处理

应用Revman5.3统计软件。二分类变量结局采用相对危险度（RR）表示；连续型变量结局若采用同一测量方法或单位时采用加权均数差（WMD）表示，若采用不同方法测量或单位不同则用标准化均数差（SMD）表示，以上均以95%可信区间（CI）为效应尺度。以I2对异质性进行评估：若I2≤50%则认为研究具有同质性，采用固定效应模型；若I2>50%则说明研究异质性较大，采用随机效应模型，必要时分析其临床异质性来源并进行亚组分析。所有效应以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索与纳入研究的基本特征

初检获得文献182篇，查重后剩余82篇，通过阅读文章题目及摘要删去综述、非临床研究等文献96篇，剩余文献进行全文阅读后对照纳排标准最终纳入文献8篇［8-15］，均为中文文献，筛选流程见图1。共纳入研究对象797例，其中治疗组399例，对照组398例。最长疗程14 d，最短疗程5 d。纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献检索流程

表1 纳入研究的基本情况

2.2 纳入研究的质量评价

所有纳入研究均提及随机分组，有4项研究［9，13-15］提及使用随机数字表法，1项研究［8］提及使用抽签法，其余未提及具体随机方法；所有研究均未提及分配隐藏方法及盲法；报道完整性均为低风险；选择性报告偏倚和其他偏倚均为“不清楚”。偏倚风险评估见图2。

图2 纳入研究产生偏倚风险的项目所占百分比

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率 共有6项研究报告了两组患者的有效率［9-10，12-15］，共 607 例患者，各研究之间同质性较好（P=0.33，I2=13%），采用固定效应模型合并进行分析。Meta分析结果RR=3.24，95%CI（1.92，5.49），Z=4.39（P<0.0001），差异有统计学意义，见图3。说明白虎加桂枝汤治疗组的有效率优于对照组。

图3 有效率的Meta分析

2.3.2 血尿酸水平 共有5项研究报告了两组患者治疗后的血尿酸水平［8，10-12，15］，共 574例患者，研究间异质性较大（P<0.00001，I2=97%），考虑可能与疗程、测量方法和对照组干预措施相关，为进一步找出异质性来源，根据研究的对照组干预措施进行亚组分析。降尿酸治疗组纳入4项研究［8，10，11，15］，降尿酸药均为别嘌醇片，各研究之间同质性好（P=0.96，I2=0%）。Meta分析结果 WMD=-10.74，95%CI（-20.18，-1.30），P=0.03，差异有统计学意义，见图4；秋水仙碱组纳入1项研究［12］，Meta分析结果 WMD=-67.35，95%CI（-68.56，-66.14），P<0.0001，差异有统计学意义。说明在降低痛风患者血尿酸方面，2个亚组中白虎加桂枝汤治疗组的疗效均优于对照组。

图4 不同亚组血尿酸水平的Meta分析

2.3.3 CRP 共有3项研究报告了两组患者治疗后的CRP［11-13］，共416例患者，研究间异质性较大（P=0.0002，I2=89%），采用随机效应模型合并进行分析。Meta分析结果 WMD=-3.26，95%CI（-6.31，-0.22），Z=2.10（P=0.04），差异有统计学意义，见图5。说明在降低痛风患者CRP水平方面白虎加桂枝汤治疗组的疗效优于对照组。

图5 CRP的Meta分析

2.3.4 ESR 共有7项研究报告了两组患者治疗后的ESR［8-13，15］，共787例患者，研究间异质性较大（P<0.0001，I2=98%），采用随机效应模型合并进行分析。Meta分析结果 WMD=-5.97，95%CI（-9.99，-1.95），Z=2.91（P=0.004），差异有统计学意义，见图6。说明在降低痛风患者ESR水平方面白虎加桂枝汤治疗组的疗效优于对照组。

图6 ESR的Meta分析

2.3.5 不良反应发生率 共有5项研究［9，11-13，15］总结了观察组和对照组的不良反应，异质性检验显示P=0.31，I2=16%，显示各研究之间无明显异质性，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果RR=0.22，95%CI（0.13，0.39）；合并效应量的检验Z=5.40（P<0.00001），差异有统计学意义，见图7。说明白虎加桂枝汤治疗组痛风患者的不良反应发生率小于对照组。

图7 不良反应发生率的Meta分析

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除法对上述结果进行敏感性分析，逐一排除纳入研究后观察效应量和P值改变。在分析血尿酸指标时，当剔除张春 2010［15］时，Meta分析的结果为P=0.06；剔除许慎吾2019［8］时，Meta分析的结果为P=0.14，提示在血尿酸方面，结果不稳定，受某篇研究影响。在分析CRP时，剔除每一项研究均可使P≥0.05，提示在CRP方面，结果不稳定。其他指标，如总有效率、ESR、不良反应，排除任何一篇文献，结局指标的效应量和P值未发生显著变化（P<0.05），提示Meta分析结果在这些指标中有较好的稳定性和可靠性。

2.5 发表偏倚风险评估

依据Cochrane评价员手册［7］，由于本次研究最终纳入文献少于10篇，采用漏斗图评估发表偏倚会影响其准确性，因此未采用漏斗图分析可能存在的发表偏倚。

3 讨 论

痛风归属于中医学“痹证”之“热痹”的范畴。多数学者认为本病证属正虚邪实，认为其病因在于脾失纳运，加之过食肥甘厚味或嗜饮酒浆，日久酿成湿热痰瘀，壅滞于筋骨关节。病机以脾运失常为本，湿热、痰浊、瘀毒为标，治疗应以清热通络止痛立法［16-18］。白虎加桂枝汤出自《金匮要略》，为白虎汤加桂枝而成，书中用于治疗“身无寒但热，骨节烦疼”的“温疟”病，但因其与“热痹”的病机和临床表现相近，且该方具有清热通络、宣痹止痛的功效，因而成为后世治疗热痹的经典方。

本研究在综合现有随机对照试验的基础上，对白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎的疗效进行了客观的评价。Meta分析结果显示：1）相对于西药常规治疗，白虎加桂枝汤可提高临床总要效率，且敏感性分析稳定，说明其疗效可靠；2）在血尿酸方面，亚组分析显示，在对照干预秋水仙碱组，治疗组疗效更佳，但由于仅有1项研究，尚不能得出可靠结论，还需其他随机对照试验进行证明；在对照干预降尿酸治疗组，治疗组疗效更佳，但敏感性分析发现血尿酸的疗效受张春2010［15］或许慎吾 2019［8］的影响，因此对于治疗组相较对照组降尿酸效果更优的结论尚不能得出；3）在ESR和CRP方面，随机效应模型Meta分析结果显示白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎可以更好降低ESR和CRP指标，对患者炎症症状的改善及预后改善具有重要作用，但敏感性分析显示在CRP方面每一项研究均可影响其结论，因此目前还无法得出在CRP方面，治疗组更优的结论，这可能是由于纳入研究过少（仅3项）使每项研究权重过高导致的。

白虎加桂枝汤疗效结果的产生原因可能与其药物组成相关，本方由石膏、知母、炙甘草、粳米、桂枝组成。现代药理学研究发现，石膏可以通过降低下丘脑PGE2发挥解热抗炎的作用［19］；桂枝治疗痹证可以通过多途径抑制炎症反应、调节免疫功能［20］；知母具有抗炎及免疫抑制作用，同时有增强体液免疫的作用［21］。同时中医复方药剂多靶点的作用特点也是其优势所在。研究显示本方可以通过抑制NLRP3炎性体的激活、抑制多种炎症因子表达以及升高血清IL-10等多途径抑制急性痛风性关节炎的炎症反应、改善局部炎症状态［22-24］。

在安全性方面，共有5项研究报告了不良反应情况，对照组均出现了不良反应，其中3项报告了白虎加桂枝汤组出现了不良反应。其中治疗组18例，对照组共67例，治疗组不良反应主要为胃肠道不适，对照组不良反应主要为胃肠道不适、恶心及腹泻。因此，虽然白虎加桂枝汤的安全性更佳，但在临床应用时应注意患者的消化道反应，特别是有消化系统基础疾病的患者，可在配伍加减时佐以顾护脾胃之品。

本次研究尚存在一定局限性：1）纳入研究质量不高，37.5%的研究仅提及随机分组但未交代具体的随机方法；没有研究提及分配方法的隐藏和盲法的应用；2）研究的样本量偏小，纳入研究中最大样本量240例，最小60例，且均未提及样本量的计算问题，反映出样本量的估算标准不一，导致研究结果的证据强度降低；3）作为中药复方制剂的RCT，大部分研究只在纳入标准中提出受试者应符合湿热证诊断标准，但在疗效观察中并未评价中医证候情况的变化，同时在纳入的研究中，对中医评价元素的探究较少，比如对治疗前后中医四诊变化的研究，在文献中尚未见到。

由于本次纳入研究的整体质量偏低，研究的结果还需要经过进一步的验证。故后续需要更多高质量、多中心、大样本研究对白虎加桂枝汤治疗急性痛风性关节炎的有效性和安全性进行支持。因此，在未来的相关临床研究中应当制定明确的随机方法，进行分配方案隐藏并尽可能应用双盲或评价者盲法提高研究的质量水平；同时建议在后续研究上进一步凸显并挖掘中医自身临床评价要素，可尝试与中医四诊客观化等相关学科相结合，以形成具有中医特色的有力的临床科研证据。