《中华医典》关于脑卒中伴谵妄诊疗思路及组方规律的数据挖掘研究*

蒋 萍 贾秋阳 史心怡 高 颖

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

根据发表在《STROKE》杂志的一篇报告［1］，在脑卒中急性发作后谵妄的发生率为25%，实际上可能更高。谵妄的主要特征是意识觉醒程度、注意力及内容的突然变化，与患者近期和远期不良预后均密切相关［2］。昏迷通常是指比谵妄更严重的意识觉醒程度的急性下降，低活动性谵妄如不及时治疗极易进展为昏迷。通过检索CNKI、Pubmed等国内外数据库，关于急性脑卒中后谵妄的患者预防和治疗的研究报道极少，且文献质量差，相关指南也仅限于专家共识。临床中，治疗方法通常参考其他疾病伴发谵妄的方案，但现阶段，无论何种病因导致的谵妄的治疗方法均缺乏高等级的循证医学证据［3］。因此，有必要积极促进治疗脑卒中伴谵妄的相关研究。

中医学认为伴有神昏的脑卒中患者为中脏腑，病情更加危重，治疗难度大。2018年，在一项病例回顾性研究中［4］也论证了中脏腑患者的各项神经功能缺损程度更高，预后更差。目前中医临床医师大多应用醒脑静注射液、安宫牛黄丸、苏合香丸等药物抢救脑卒中急性期昏迷患者，但是未重视此类药物在谵妄中的应用，这也与国内不重视谵妄诊断识别有关。因此，本研究通过数据挖掘的方法，探究古籍中蕴含的治疗脑卒中伴谵妄的智慧，为现代中医药研究提供思考。

由中国中医药学会监制推出的《中华医典（第5版）》［5］是一部大型电子丛书，收录了新中国成立前的中医著作。脑卒中对应于古籍中的“中风”，但是中风还包括癫痫、癫狂、头风、头痛、头晕等疾病［6］。此前关于中风伴神昏的数据挖掘研究［7］，在排除标准中未将中风对应的其他疾病排除，因此数据挖掘的结果显示防风、麻黄、肉桂的用药频率极高，严重影响了关联分析、因子分析及聚类分析的结果，从而得出的结论有失偏颇。本研究通过双人背对背阅读全文，结合原文论述及症状描述，正确提取出了对应于脑卒中的古籍里“中风”相关条文及医案，得出了不同的研究结果及结论。

1 资料与方法

1.1 检索策略 在《中华医典（第5版）》中设置检索范围为“正文”，第1类检索词为“昏”或“谵妄”或“恍惚”或“迷蒙”或“谵语”或“狂”，第2类检索词为“中风”或“卒中”或“煎厥”或“风痱”或“偏身不遂”或“手足不利”或“仆击”或“偏枯”。用AND关系词将第1类检索词和第二类检索词连接。谵妄对应于第1类检索词，脑卒中对应于第2类检索词，因此检索结果中的方剂主治为脑卒中伴谵妄。

1.2 纳排标准 纳入标准：方剂主治包含上述两类检索词的交集；方剂使用方法为口服；方药完整。排除标准：异名同药方剂；主治描述为中风，但实际对应于外感病、癫痫、癔病、中暑的方剂。

1.3 数据录入与清洗 根据纳排标准，两名研究员背对背录入数据，使用的软件为Excel 2016，录入属性分别为方剂名、出处、主治、药物，保证原始数据收集全面、准确。数据清洗的目的主要是把药物名称标准化，参考文献为《中药学（第9版）》［8］《中药大辞典（2006年版）》［9］。如“丹砂”“辰砂”统一为“朱砂”，“马牙硝”“甜硝”统一为“芒硝”，“龙脑”“白龙脑”统一为“冰片”。最终纳入处方101首，药物种类199味，文献62篇。

1.4 数据管理与统计分析 通过对方剂所含药物进行布尔变量赋值，在SPSS25.0中建立“脑卒中伴谵妄数据库”，运用描述统计、因子分析、聚类分析的方法对数据进行挖掘。运用Python计算机语言进行基于Apriori算法的关联规则分析，挖掘古代治疗该病的药物配伍规律。

2 结 果

2.1 药物频数分析 见表1。本研究的数据库共收录处方101首，频次≥10次的药物有36味，在这其中频率≥3%的药物14味，依次为麝香（44次）、防风（40次）、朱砂（38次）、甘草（38次）、附子（33次）、人参（33次）、川芎（30次）、天麻（29次）、牛黄（29次）、冰片（26次）、肉桂（26次）、麻黄（26次）、全蝎（25次）、独活（25次）。

表1 脑卒中伴意识水平变化常用药物频数表（频次≥10）

2.2 药物关联规则分析 见表2。运用计算机语言Python进行基于Apriori算法的关联规则分析，设置支持度>10%，置信度>85%，得到强关联配对集合54个。在置信度>85%的集合当中，支持度前5位的二项集（药对）依次为牛黄-麝香、冰片-麝香、雄黄-朱砂、茯苓-人参、黄芩-甘草；支持度前5位的三项集（药组）依次为人参-防风-甘草、朱砂-牛黄-麝香、冰片-牛黄-麝香、冰片-朱砂-麝香、人参-麻黄-防风。

表2 脑卒中伴意识水平变化方剂药物配伍的关联规则分析

2.3 高频药物因子分析 对频次≥18次的高频药物开展因子分析，经检验：Kaiser-Meyer-Olkin（KMO）=0.726>0.5，P=0.000<0.01，适合进行主成分降维分析，见表3。根据图1可知提取6个公因子是较为合理的，公因子分布见表4，公因子载荷分布见图2。结合王永炎院士对中风病因的认识［10］，借鉴以药测证的思路，脑卒中伴谵妄的病因主要包含气虚、外风、内火、热痰、内风、风痰、血虚、阳虚。

图1 高频药物因子分析碎石图

图2 高频药物因子分析载荷图

表3 KMO和Bartlett检验表

表4 高频药物因子分布表

2.4 高频药物聚类分析 对频次≥18次的高频药物进行系统聚类分析，方法选择Ward联接，得出高频药物聚类分析树状图，见图3。由树状图可知，将药物分为3类时，各个变量的分散性较好，且关系紧密，符合临床实际情况。C1方为麝香、朱砂、牛黄、冰片、犀角，C2方为附子、独活、川芎、麻黄、肉桂、防风、人参、甘草，C3方为全蝎、僵蚕、天麻、川乌、天南星、当归、羌活。因此，辛凉开窍，化痰息风；祛风解表，回阳固脱；祛风通络，化痰开窍为脑卒中伴谵妄的常用治法，3组聚类方为古人在治疗脑卒中伴谵妄时常用的药物群。

图3 高频药物聚类分析树状图

3 讨 论

谵妄常见的诱发因素有药物（尤其是镇静催眠剂和抗胆碱能药物）、手术、麻醉、极度疼痛、贫血、感染、急性疾病和慢性疾病的急性加重［11］。如果患者还存在如高龄、男性、视力障碍、听力障碍、抑郁状态、轻度认知障碍、酗酒等易感因素，那么只需要一个诱发因素就会导致谵妄发生［12］。因此，发生脑卒中的老年人极易伴发谵妄。目前，即使是国内神经科临床医师对谵妄的重视程度也较低，不能够及时识别和诊断谵妄。但是随着Inouye教授在国际高水平期刊发表谵妄相关的原始临床研究报告，国内对谵妄的认识预期会逐步提高。目前仅Inouye教授的非药物疗法（mHELP）［13］具有高质量的循证医学证据支持，氟哌啶醇、右美托咪定、奥氮平等精神类药物［14］的有效性存在较大的争议。因此，在现阶段通过古籍数据挖掘，对于给出预防治疗脑卒中伴谵妄的中医药方案具有重要意义。

3.1 脑卒中伴谵妄的病因病机 谵妄，又称为急性脑综合征，主要表现为突然出现的意识障碍、行为无章、注意力无法集中等症状，是由多种原因导致的临床综合征［2］，从中医学角度讲是“神”之变。“神”是神态、知觉、运动等人体生命活动的主宰。“神”具有物质基础，由先天之精生成，需要后天水谷之精微充养，才能保持“神”的主宰功能正常运作。人之神在心与脑，脑为元神之府，心为藏神之脏，心之神明依赖于脑而虚灵不昧，开智识而省人事，具众理而应万机。如果发生脑卒中，导致神经信号传导异常，那么心主神明的功能就会出现紊乱，轻者表现为谵妄，严重的则直接不省人事陷入昏迷。王永炎院士［15］提出脑卒中的主要的病因有风、火、痰、气、血、瘀，其中以内风、痰浊、瘀血致病为多；病机的主要环节是风痰、血瘀、火邪窜扰经脉和心窍。脑卒中分为中经络和中脏腑，临床医师多关注昏迷的中脏腑患者，对发生谵妄的中脏腑患者重视程度不够。

诱发谵妄的因素很多，比如邪毒内侵、伤津耗液、肝阳暴亢、痰湿内阻、浊阴上犯、素体羸弱、病邪猖獗、重病或久病不愈等。因此不仅脑卒中可诱发谵妄，在《伤寒论》中可见于阳明腑病、二阳并病、三阳合病中，用承气汤、白虎汤治疗，病机主要是阳明热盛，腑气不通；在温病学中，谵妄可见于营血分证候，病机为热陷心包，津亏热盛。脑卒中伴谵妄的病因及病机与前两者有相似之处，又具有自身特色。结合因子分析的结果，脑卒中伴谵妄的病因病机病性：1）内火、内风、热痰、风痰侵犯心包、脑窍，导致神明出入之通路受阻，突然出现神明功能紊乱，病性属实；2）气虚、阳虚、血虚基础上，内外邪气加剧耗竭，导致气血阳虚无力助神明出入，突然出现神明功能紊乱，病性属虚。在临床中实证的谵妄如果不及时干预，邪气内阻过久，导致气血阳气耗散，可发展为虚证的谵妄，也可表现为虚实夹杂的谵妄。甚至严重的则直接发展为清窍闭塞（闭证）或神明失守（脱证）而陷入昏迷。

3.2 脑卒中伴谵妄的组方规律 结合病因病机分析，脑卒中伴谵妄的治疗原则应根据病性有所区别。1）实证宜达邪开窍，常用清热、豁痰、通腑、息风等治法，以祛除病邪为主，从而使得神明出入的道路通畅；2）虚证则宜扶助正气，如益气、温阳、养血、祛风等治法，以恢复正气，从而使得神明出入的物质基础得到保障。如病性为虚实夹杂，则结合辨证论治，随证立法。

《增订通俗伤寒论·清》记载“犀角、羚羊角、玳瑁，虽皆为异类通灵之品，而实有清脑退炎之功，麝香尤足兴奋神经，而为壮脑提神之要药”。麝香味辛，温，无毒；《得配本草·清》记载“通关窍，开经络，透肌骨，安心神，除惊痫客忤，祛风止痛”；《本草分经·清》“开经络通诸窍，内透骨髓外彻皮毛，搜风，治诸风、诸气、诸血、果积、酒积，辟邪解毒杀虫”。结合药物频次分析，推测麝香在脑卒中伴谵妄的治疗中具有重要意义。现代药理研究证明，麝香可以快速透过血脑屏障，也可以调节血脑屏障对药物的透过性［16］。麝香小剂量可以兴奋中枢神经系统，大剂量表现为抑制作用，具有双向调节作用［17-18］。因此麝香在高活动性、低活动性及混合型的谵妄中均具有潜在应用价值。

现阶段，脑卒中急性期昏迷的患者常用醒脑静注射液救治，该药的主要成分为麝香、冰片、栀子、郁金。《本草分经·清》载“冰片：辛香善走，体温用凉，先入肺传于心脾，而透骨通窍散郁火，辟邪消风化湿”。结合关联分析，冰片-麝香为治疗脑卒中伴谵妄的常用药对，因此可以推测醒脑静注射液不仅可以应用于中风昏迷的患者，还可以在说明书中的适应证内增加中风谵妄。但是醒脑静注射液是否可以预防或治疗脑卒中伴谵妄还需要设计临床试验加以论证。《轩岐救正论·明》载“牛黄麝香冰片檀香安息皂角：此数药唯治初症风痰停膈。昏迷不醒。及恶气暴染者宜之。若藏气虚者用之。顿泄真阳阳散便死矣凡治病察新久虚实极是紧要”。因此，虚证的脑卒中伴谵妄，应慎用麝香、冰片、牛黄、犀角等，可考虑用人参-防风-甘草、人参-麻黄-防风等扶正祛风的药对。

3.3 研究的局限性 研究主要利用频次分析、关联分析、因子分析及聚类分析总结中医治疗脑卒中伴谵妄的组方规律及治疗思路，所得结论是基于《中华医典》收录的中医古籍，文献年代久远，可能与现代认知具有一定差异，因此研究存在一定的局限性。但是本研究通过结合数据挖掘的方法初步探讨脑卒中伴谵妄的诊疗思路及组方规律，可以为给出预防治疗脑卒中伴谵妄的中医药方案提供一定参考。