二陈汤联合西药治疗支气管哮喘随机对照试验的Meta分析*

李竹英 王从瑶 王 珏△

（1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040）

支气管哮喘简称哮喘。哮喘患者常表现为反复发作的喘息、胸闷、咳嗽、气急等症状，严重影响了患者的生活质量［1］。全世界现今大概有3亿哮喘患者，各个国家发病率不同，我国哮喘患病率不容乐观。据初步统计可知，我国哮喘总人口约3 000万，而儿童患者有1 000万左右，老年人群的发病率有不断增高的趋势［2］。因此对哮喘的治疗必须予以高度重视。

哮喘在中医学属于“哮病”范畴，是由于先天禀赋不足，脏腑功能失调或虚弱使宿痰内伏于肺，复感外邪、饮食、情志等诱动伏痰，阻塞气道，壅遏肺气，肺气上逆而发病［3］。二陈汤出自宋代《太平惠民和剂局方》，由半夏、橘红、茯苓、甘草组成，临床应用广泛，疗效显著，至今仍在使用。其作为中医治疗胸闷咳喘的常用方剂，主要功能是燥湿化痰，理气和中，临床疗效显著。但是其疗效及安全性证据尚不充足，本文旨在对二陈汤联合西药治疗支气管哮喘的随机对照试验（RCT）文献进行分析，评价二陈汤临床使用的疗效及安全性，为临床治疗方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1）研究类型：文献采用的试验方法为RCT。2）研究对象：患者被诊断为支气管哮喘，患者性别、年龄与哮喘类型不限。3）干预措施：试验组为二陈汤加减联合西药，对照组为单纯西医治疗方法。4）至少报告以下结局指标之一：治疗总有效率、肺功能、ACT评分、中医咳嗽证候积分以及不良反应情况。

1.2 文献排除标准

排除以下研究情况：1）支气管哮喘合并其他严重的呼吸系统疾病或恶性肿瘤；2）无法获取全文；3）重复发表的文章仅保留最完整一篇。

1.3 检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、维普、万方、中国生物医学文献数据库、Embase、PubMed、Cochrane Li⁃brary，检索时间为建库至2020年10月5日。中文检索词为：“二陈汤”“支气管哮喘”“哮病”“哮证”等；英文检索词为：“asthma”“xiaozheng”“xiaobing”“bronchial asth⁃ma”“Erchen decoction”“Erchen tang”等。用主题词和（或）自由词进行检索，以保障文献检索的完整性。

中文检索策略以CNKI为例：①哮喘OR哮病OR哮证OR支气管哮喘；②二陈汤；③①AND②。

英文检索策略以PubMed为例：①（Erchen decoc⁃tion）OR（Erchen tang）；②（asthma）OR（xiaozheng）OR（xiaobing）OR（bronchial asthma）；③ ①AND②。

1.4 资料提取与文献质量评价

由2名研究人员根据纳入与排除标准独立进行文献筛选，当遇到意见不符合的文献时由第三方参与讨论协商决定如何纳入。将筛选完的文献导入Endnote中，并删除重复文献。通过阅读题目以及摘要进行最初筛选，排除明显不符合标准的文献后进行阅读全文的第二次筛选，再次排除不符合标准的文献。提取资料主要包括：第一作者、发表时间、样本量、干预措施、病程以及结局指标等。文献质量评价采用Cochrane协作网提供的关于RCT质量评价6个要素包括：1）随机方法应用；2）随机分配方案的隐藏；3）盲法的应用；4）不完整资料偏倚；5）选择性报告偏倚；6）其他偏倚。最后使用Revman5.3软件绘制纳入文献偏倚风险图。

1.5 统计学处理

本研究运用Stata15.0软件作Meta分析，二分类资料用比值比（OR），连续变量资料采用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD）测量。两者均用95%可信区间（CI）进行表示。检验研究间异质性当P>0.05、I2<50%，则认为各研究数据间无统计学异质性，使用固定效应模型做分析；相反，如果各研究数据间存在异质性，则使用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

2.1.1 文献筛选流程 见图1。初选共选出有关文献370篇，剔除不同数据库间重复文献后共获得文献164篇。阅读摘要剔除理论性文献53篇、非随机对照研究22篇、动物实验12篇、非支气管哮喘文献15篇、非二陈汤加减8篇，共获得文献54篇。通过阅读全文剔除涉及干预措施不符32篇、非随机对照试验7篇、非单纯支气管哮喘疾病3篇，最终共纳入有效文献12篇。

图1 文献筛选流程

2.1.2 纳入文献的基本特征 见表1。在纳入的12篇文献中，发表时间为2006年至2020年，文献所用语言均是中文。研究共纳入1 104例患者，其中试验组551例，对照组553例。所有纳入文献中患者量最多的为150例［9］，患者量最少为60例［15］。所有纳入研究中疗程最长为 90 d［8］，疗程最短为 10 d［10，14］。干预措施中所有对照组均为西医治疗方法，所有试验组干预措施均为对照组方法加二陈汤加减，见表2，表3。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入研究的二陈汤加减情况

表3 纳入研究的西医治疗情况

2.2 纳入文献的质量评价

纳入的12篇文献中均采用随机分组的方式，其中有4篇采用随机数字表法［4-5，7-8］，其余文献未明确具体的随机方案，详见图2～图3。

图2 偏倚风险百分比

图3 偏倚风险明细

2.3 二陈汤的疗效和安全性分析

2.3.1 二陈汤总有效率 所有纳入的12篇文献均报道了二陈汤的有效率，共纳入1 104名患者。各项研究间无明显的异质性（P=0.999，I2=0.0%），故采用固定效应模型合并效应量。如结果所示，试验组的有效率显著高于对照组，差异具有统计学意义［OR=4.13，95%CI（2.83，6.58），P=0.00］。又因为临床上药物的使用疗程对支气管哮喘的影响较大，所以根据疗程的不同做亚组分析。分析结果显示，疗程在2周以内（P=0.973，I2=0.0%）与疗程在 2周以上（P=0.960，I2=0.0%）两组均未见显著的异质性，其中疗程在2周以内的文献，合并分析后显示试验组疗效优于对照组，差异有统计学意义［OR=4.35，95%CI（2.38，7.96），P=0.00］。疗程在2周以上的文献，合并后显示试验组疗效亦高于对照组，差异有统计学意义［OR=4.28，95%CI（2.38，7.71），P=0.00］。故疗程在2周以上或者2周之内，二陈汤加减联合西药治疗支气管哮喘疗效都比单纯使用西药治疗显著。具体见图4。为判断纳入有效率的文献是否存在发表偏倚，故绘制漏斗图，详见图5。结果显示纳入文献研究均位于漏斗图内，且大致呈对称分布，所以可以认为含发表偏倚的可能性较小。

图4 有效率森林图

图5 有效率的漏斗图

2.3.2 中医咳嗽证候积分的Meta分析 纳入文献中有4篇文献［4-5，7，10］报道了中医咳嗽证候积分，共计354例患者。经分析可知存在异质性（P=0.00，I2=92.8%），故采用随机效应模型合并效应量。结果显示对照组的咳嗽证候积分高于试验组，差异有统计学意义［SMD=-2.16，95%CI（-3.17，-1.15），P=0.00］。由此可知中西医联合治疗比单纯西医治疗哮喘咳嗽证候疗效更好，详见图6。

图6 中医咳嗽证候积分森林图

2.3.3 哮喘控制测试（ACT）评分的Meta分析 所有纳入文献中共有3篇文献［4-5，10］涉及ACT，共285例患者。经分析存在异质性（P=0.00，I2=97.1%），故采用随机效应模型合并效应量。结果显示试验组ACT评分高于对照组，差异有统计学意义［SMD=2.66，95%CI（0.77，4.55），P=0.006］。由此可知中西医联合治疗比单纯西医控制哮喘效果要好。详见图7。

图7 ACT评分森林图

2.3.4 FEV1水平的Meta分析 所有纳入文献中共有4篇文献［4，10，13，15］涉及FEV1水平，共362例患者。经分析存在异质性（P=0.000，I2=91.0%），故采用随机效应模型合并效应量。结果显示试验组FEV1评分高于对照组，差异有统计学意义［SMD=1.38，95%CI（0.58，2.18），P=0.001］。由此可知中西医联合治疗比单纯西医提高FEV1水平疗效要好。详见图8。

图8 FEV1水平森林图

2.3.5 PEF水平的Meta分析 所有纳入文献中共有3篇文献［5，10，13］涉及PEF水平，共239例患者，经分析存在异质性（P=0.033，I2=70.7%），故采用随机效应模型合并效应量。结果显示试验组PEF水平高于对照组，差异有统计学意义［SMD=0.75，95%CI（0.26，1.24），P=0.003］。由此可知中西医联合治疗比单纯西医提高PEF水平疗效更显著。详见图9。

图9 PEF水平森林图

2.3.6 FEV1%水平的Meta分析 所有纳入文献中共有两篇文献［8，13］涉及FEV1%水平，共206例患者，经分析不存在明显的异质性（P=0.820，I2=0.0%），故采用固定效应模型合并效应量。结果显示试验组FEV1%水平高于对照组，差异有统计学意义［SMD=0.85，95%CI（0.56，1.14），P=0.000］。由此可知中西医联合治疗比单纯西医提高FEV1%水平疗效更显著。详见图10。

图10 FEV1%的森林图

2.4 安全性评价

所有纳入文献研究中，有3篇文献报告发生不良反应，第1篇报告试验组共发生5例不良反应，对照组共发生6例不良反应，反应的具体表现为恶心、头晕、腹泻［8］。第2篇报告对照组共发生4例不良反应，其中皮疹1例、恶心2例、呕吐1例，而试验组未发生不良反应［12］。最后1篇报告试验组共发生2例不良反应，其中1例口干，1例发生上腹不适。对照组发生3例不良反应，其中头晕发生2例，口干发生2例［13］。3篇报告均未发生肝肾功能损伤或变态反应等严重不良反应，但都没有报告不良反应的处理方式。

3 讨 论

气道高反应性和气道炎症是支气管哮喘的典型特点，患者在受到外在过敏原或环境变化的刺激时容易发作，从而出现气道痉挛、阻塞的现象，临床可表现为气促、胸闷、咳嗽甚至发生严重的呼吸困难，若不能及时进行救治，极易危及生命［16］。抗炎治疗方法已经成为治疗哮喘的基本方法，也可采用支气管扩张剂进行治疗［17］。还有选择使用靶向选择素进行抑制哮喘的方法，但临床可否成功具有不确定性［18］。中医治疗本病以“痰”为宿根，即宿痰内伏于肺为病机的关键所在［19］。二陈汤作为祛痰名方，方以半夏为君辛温燥湿化痰且和胃降逆；橘红为臣理气行滞，燥湿化痰；佐以茯苓健脾渗湿以杜生痰之源，又煎加生姜，既制半夏之毒，又助半夏降逆化痰、和胃止呕，复用少许乌梅，收敛肺气，与二陈合用散中兼收，防止其燥散伤正，均为佐药；甘草为使调和诸药，健脾和中。诸药共用，发挥其燥湿化痰、理气和中之效。现代药理研究表明二陈汤提取物能抑制氨水致咳小鼠的咳嗽反应并增加小鼠呼吸道酚红的排泄，这表明二陈汤具有镇咳化痰的作用［20］。所有纳入文献均根据哮喘患者的实际情况分析病因病机并进行辨证论治，均是在二陈汤的基础之上进行加减，这既符合历代医家的治疗理念，也符合现代中医的临床现状。辨证遣方，随症加减，提示在临床上不能一味地只用原方，要根据客观情况进行灵活处理。本次研究纳入的文献均对二陈汤进行随证加减，使哮喘患者受到更好的治疗。

通过对纳入文献进行Meta分析研究可知二陈汤加减联合西药治疗支气管哮喘的疗效比单纯使用西药治疗更好。中西医结合治疗可提高有效率、降低哮喘咳嗽证候积分、提高ACT评分、提高FEV1水平和PEF水平、改善肺功能（FEV1%）。此外，二陈汤加减联合西药治疗所发生的不良反应情况也少于单纯西医治疗。但相关研究涉及的样本量较小，且只有2篇文献［5，15］报道随访结果，故仍需要大量设计严谨、标准全面的长期随访研究来进一步证实其安全性。

本研究所存在的局限性主要表现在：1）所有纳入文献中部分文献只提及“随机”字眼，未明确具体的随机方案，所有文献均未提及分配隐藏的处理，这可能会导致结果存在发表偏倚，也可能导致有效率被夸大或者低估的情况出现；2）由于试验组所用的二陈汤加减均为内服汤剂，使实施盲法增加了更多难度；3）肺功能、ACT评分等结局指标作为评价支气管哮喘治愈的标准，由于纳入文献过少，使得结论论证力度不足；4）仅部分文献提及长期随访和不良反应发生，故难以准确全面地评估二陈汤治疗哮喘的安全性。

综上，支气管哮喘患者在西医常规治疗的基础上，联合应用二陈汤能够提高临床有效率，改善患者肺功能（FEV1%）并降低中医咳嗽证候积分，提高ACT评分，提高FEV1水平和PEF水平且不良反应的发生较少。考虑到本研究的局限性，后续仍需要纳入更多样本量大、设计过程规范、多中心、评价全面并报道长期随访结果的高质量临床随机对照试验加以论证。