白藜芦醇衍生物及其药理活性研究进展

林思雨，宋鹏飞，杨文强，于秀玲

（临沂大学 药学院，山东临沂 276000）

白藜芦醇（Resveratrol，Res）是一种非黄酮天然多酚类化合物，化学名称为3,4',5-三羟基-1,2-二苯乙烯（结构式如图1所示），通常在植物受到诸如真菌感染、机械损害和紫外线辐射等外部损害的情况下产生[1]。1940年，日本学者TAKAOKA[2]首次从毛叶藜芦（Veratrum guandiforumO.Loes）的根部获得，截至目前，人们至少已在100种植物中发现了白藜芦醇[3]。白藜芦醇首次被发现后，并没有引起注意，直至20世纪90年代“法国悖论”的出现，白藜芦醇才开始被广泛研究。白藜芦醇具有多种多样的药理活性，尤其是抗肿瘤作用备受关注，是一种极具开发潜力的先导化合物[4-5]。虽然白黎芦醇的优点有很多，但其成药性差、代谢快、靶点的选择性和生物利用度低的不足使其作用受到极大的限制[6-7]。白藜芦醇的结构中含有3个酚羟基和1个双键，这些官能团不仅使其具有广泛的生物活性，而且为改造分子结构提供了化学上的便利。因此，近年来，研究人员不断进行改造合成，以期得到高活性的白藜芦醇衍生物用于各种疾病的治疗[8-11]。人工合成的白藜芦醇衍生物主要以二苯乙烯为基本骨架，用一些保护基团如酯基、氨基、苯磺酰基、糖苷等来修饰酚羟基，或引入如羟基、含氮杂环、烷氧基等新的取代基。两个苯环之间的双键也可以通过三键、苯环、咪唑等来改造替代，从而提高白藜芦醇的结构稳定性，改变溶解度，提高其生物活性。

图1 白藜芦醇的结构式

1 白藜芦醇的结构修饰

白藜芦醇的结构修饰主要包括酚羟基的修饰、对苯环的修饰（在苯环上引入功能基团或将B环修饰成芳杂环）和两环间双键的修饰，如图2所示。

图2 白藜芦醇的结构修饰

1.1 修饰酚羟基

白藜芦醇结构中的酚羟基使其易被氧化[12]，所以可以通过一些保护基修饰酚羟基的方法使其变稳定，并研究其构效关系，白藜芦醇衍生物1～8的结构如图3所示。

图3 白藜芦醇衍生物1～8的结构

酚羟基的甲基化修饰被广泛关注，甲基化的位置和数量不同，抑制人体前列腺癌细胞毒性的活性也不同，如白藜芦醇、化合物1、化合物2的半抑制浓度（IC50）分 别 为 24.08 μmol/L、12.23 μmol/L、2.91 μmol/L。化合物2是3个羟基全部甲基化的衍生物，诱导癌细胞凋亡能力最强。紫檀芪3（Pterostilbene）是白藜芦醇的3,5-二甲基衍生物，是一种天然的白藜芦醇衍生物，在抗炎、抗氧化、抗癌、改善高血糖和降血脂等药理活性方面与白藜芦醇有许多相似之处[13]。但紫檀芪在生物利用度和成药性上略强，可以显著抑制多种癌细胞和癌干细胞（如白血病、乳腺癌、宫颈癌等）的活性，显示出了巨大的开发潜力[14-15]。总之，甲基醚化便于其进入细胞，提高生物利用度。

成酯可以提高药物的稳定性。白藜芦醇中酚羟基成酯常用的成酯试剂有酸酐、酰氯、磺酰氯等[16]，白藜芦醇在不同的条件下与不同的酰氯（杂环酰氯、烷基酰氯、芳基酰氯）、磺酰氯（烷基磺酰氯、芳基磺酰氯、杂环磺酰氯）、苄氯进行酯化合成酯类衍生物。化合物4～6表现出较好的抗凝血酶的活性[17]，IC50值分别为10.42 μmol/L、18.30 μmol/L、10.91 μmol/L，均优于白藜芦醇（IC50值为25.87 μmol/L），有望成为新型凝血酶抑制剂。

非甾体抗炎药布洛芬长期大剂量的服用会给患者肠胃和肾脏带来不良反应，为克服这一不良反应，WEI等[18]将白藜芦醇中4'-OH和布洛芬进行酯化合成衍生物7。研究表明，在小鼠胃黏膜的损伤情况试验中，与布洛芬相比，衍生物7对胃的不良反应显著降低。衍生物7有望成为具有较低肠胃不良反应的非甾体抗炎药。PETERSON等[19]通过酯化反应在白藜芦醇的4'-OH上连接一些疏水基团，研究表明疏水基团的引入可以增加对蛋白质的亲和力，从而导致前列腺癌细胞Ca2+升高。由于叔丁基的疏水性更强，化合物8的作用效果更明显。

1.2 修饰双键

白藜芦醇的基本结构如图1所示，其中有2个羟基的环为A环，另一个为B环。通过C=C双键A环和B环之间形成了共轭体系，使得酚羟基之间可以相互作用。白藜芦醇有典型的二苯乙烯结构，因此研究者尝试改造两环间的双键来寻找高活性化合物。白藜芦醇衍生物9～20的结构如图4所示。

图4 白藜芦醇衍生物9～20的结构

CARDILE等[20]将二苯乙烯还原到二苯乙烷类化合物（9、10和11），与白藜芦醇相比，其对DU-145人前列腺癌细胞的抑制活性作用并无较大提升。DOCHERTY等[21]合成了衍生物12，其由将白藜芦醇的双键修改成三键得到，该化合物对RAW原始巨噬细胞的抗炎作用效果较好[22]。

朱玉松等[23]和SHAO Z B等[24]对双键修饰合成了α-氰基白藜芦醇衍生物13，化合物13有较好的抑制活性，尤其是对MCF-7、H446、乳腺癌231、L02等细胞效果显著。YANG等[25]采用的Perkin反应在碳-碳双键上引入羧基，具有较好的水溶性，并对合成的衍生物进行了抗癌活性评价。其中，化合物14的机制是通过阻断微管聚合诱导细胞凋亡，可使细胞周期阻滞于S期，对3种癌细胞（HepG2、A549和 HeLa）的IC50分别为 7.49 μmol/L、3.77μmol/L、4.79 μmol/L。

用电子等排体N替换白藜芦醇结构中一个位于乙烯键中的C得到衍生物5-[(E)-(4-羟基苯亚胺基)甲基]-1,3-间苯二酚（化合物15），该衍生物可以抑制核因子κB（nuclear factor κB，NFκB）在肿瘤细胞和宿主细胞间的转移。但Kim等[26]报道的化合物15的甲基化衍生物16、17对人细胞色素P450s并没有抑制作用。LI等[27]设计合成了一系列亚胺类白藜芦醇衍生物，化合物18可作为抗氧化剂，它还可以通过与铜离子螯合诱导减少活性氧（ROS），展现出了较好的神经保护功能，可作为一种治疗AD药物先导化合物。化合物19对抑制利什曼原虫前鞭毛体和无鞭毛体的活性作用较强，IC50分别为＜3.0 μg/mL、15.9 μg/mL。化合物20具有神经保护和抗抑郁等作用。

1.3 修饰苯环

许多研究者也尝试将二苯乙烯结构中的B环以其他芳杂环替代，或者将其他一些活性基团引入到白藜芦醇的A上，这样既可以增加分子的空间位阻，又可以提高白藜芦醇的稳定性、生物活性和生物利用度，为进一步深入研究其结构衍生化提供了方向[28]。白藜芦醇衍生物21～26的结构如图5所示。

图5 白藜芦醇衍生物21～26的结构

HUANG等[29]将白藜芦醇的酚羟基甲基化，并在其C-2位置进行结构优化后，实验采用MTT比色法比较白藜芦醇衍生物与白藜芦醇的细胞毒作用。以5-氟尿嘧啶为阳性对照，对合成的11个未曾被报道的新产物检测其在人类表皮癌细胞株κB上的细胞毒作用，结果发现白藜芦醇衍生物对该类癌细胞株的抑制作用远远大于白藜芦醇，化合物21和化合物22与5-氟尿嘧啶（IC50值为13.1 μmol/L）作用相当。因此，-CHO的引入对活性至关重要。化合物21表现出了抗HIV-1活性，但其不能直接杀灭HIV-1病毒，推测其作用机制可能为抑制病毒进入细胞。Botella等[31]将B环修饰为噻吩环和吡啶环，同时对A环3,5位酚羟基甲基化，得衍生物23和衍生物24，其中衍生物23对细胞色素P450具有较强的抑制活性。

卤素在抗癌药中具有很高的活性，研究者不仅仅用卤素修饰双键，在苯环上也进行了修饰。用氯替代白藜芦醇结构中的3个酚羟基，DE MEDINA等[30]得到了衍生物3,5,4′-三氯二苯乙烯25，是选择性芳香碳氢化合物受体拮抗剂，当二恶英和其他芳香碳氢化合物中毒时是有效的解毒剂。用氟取代羟基，刘华臣等[31]合成了类似物26，对HL60细胞有较好的抑制活性。

2 展望

白黎芦醇是一种天然产物，吸引着学者不断探索，但白藜芦醇仍有很多不足，影响其应用，因此对白藜芦醇衍生物的研究意义深远。近年来，国内外已经对白藜芦醇进行了大量的结构修饰工作，对白藜芦醇的修饰多从对酚羟基、双键和苯环等方面入手，期望可以通过不同的位点修饰得到效果更好的衍生物。总之，对白藜芦醇衍生物深入研究，有望发现活性更高，效果更好的新型白藜芦醇衍生物。