基于PET影像组学对原发中枢神经系统淋巴瘤预后影响因素的分析

蒋韩，林莉莉，季仲友，李昂

(福建医科大学附属协和医院，福建 福州 350001)

0 引言

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，仅限于中枢神经系统，包括脑，脊柱，脑脊液(CSF)和眼睛。PCNSL可以在免疫抑制的患者(HIV/AIDS，器官移植，免疫抑制剂)或具有免疫能力的患者中发生。具有免疫功能的患者中的PCNSL很少见，占所有颅内肿瘤的4%和所有结外淋巴瘤的4%至6%。但是，近年来，尤其是在60岁以上的患者中，发病率呈上升趋势，每年每10万人中有0.5例[1,2]。与其他脑肿瘤不同，它通常对化学疗法和放射疗法都具有良好的反应，但是与中枢神经系统外的淋巴瘤相比，其存活率通常较差。PET/CT可以反应肿瘤的代谢情况，可以作为淋巴瘤化疗疗效评价以及预后判断的重要方法。影像组学是近年来比较热门的研究方法，它通过提取影像图像中高通量的图像特征参数进行分析。可以反映更多分子层面的信息。在肿瘤的诊断、分期、疗效预测、预后分析等方面展现出了巨大潜力[3-5]。本研究通过提取PCNSL中的PET纹理特征构建预后模型，探讨其对PCNSL的预后意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2015年至2020年在本院行18F-FDG PET/CT显像并经病理确诊为PCNSL的56例患者，年龄20～76岁，平均年龄(59±18.2)岁。所有患者均于检查前签署了知情同意书，本研究获得了单位伦理委员会的批准。

1.2 纳入排除标准

纳入标准：(1)患者PET/CT 检查前未进行抗肿瘤治疗； (2)经开颅活检病理确诊为原发中枢神经系统淋巴瘤，病理类型DLBCL；(3)随访2年以上(4)均进行标准PCNSL化疗方案；排除标准：(1)既往有恶性肿瘤病史或同时存在其他原发性肿瘤；(2)缺乏完整随访信息;(3)病理诊断不明或类型为其他病理类型；(4)采用非化疗方案治疗或合并放疗或手术治疗。

1.3 方法

PET/CT显像采用GE公司生产Discovery LS PET/CT，18F-FDG购自南京江原安迪科正电子研究发展有限公司福州分公司。患者检查前禁食6h以上，控制血糖范围在 3.9～7.5mmol/L。经静脉注射185～370 MBq 18F-FDG 后，安静休息约45～60min，排尿后仰卧位上机扫描。范围自颅顶部至大腿根部，CT 扫描采集条件分别为120kV，150mA，矩阵 512×512，层厚4.25 mm。PET以2.5min/床位的速度采集。应用CT 数据进行衰减校正。

图像分割每例患者均由两名有5年工作经验的PET/CT医师共同确认及勾画靶病灶。在3D Slicer 4.11.2软件上对治疗前PET/CT图像以扣除本底42%作为阈值手动勾画靶病灶PET的ROI，对每个ROI均提取影像组学特征，包括一阶特征、形状特征、纹理特征以及小波滤波后的特征。

1.4 统计学方法

采用R4.0.3软件，用Shapiro-Wilks检验确定参数正态性。用低方差滤波法以及LASSO法剔除冗余特征，以均数为剩余影像组学特征的分界点，对剩余特征进行分组，用COX风险比例回归模型评估各个影像组学特征对预后的影响，绘制列线图及风险比例图。K-M函数绘制PFS生存率曲线。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

共纳入符合标准的病例56例，PCNSL确诊时的平均年龄为67(20-78)岁，男女比例3∶1，患者均接受标准治疗，其中共有15例发生肿瘤复发或死亡。

LASSO筛选的特征筛选及参数见图1。

图1 LASSO特征选择

单因素Cox回归显示，Maximum 3D diameter(HR=2.153，95%CI为 0.7163～6.471，P=0.172)；Voxel Volume(HR=1.0556，95%CI为0.8824～9.359，P=0.0797)；Dependence Non-Uniformity Normalized(HR=0.6388，95%CI为 0.2111～1.933，P=0.428)；Dependence Variance(HR=0.3242，95%CI为 0.1083～0.9706，P=0.0441)；Zone Percentage(HR=2.153，95%CI为 0.7163～6.471，P=0.172)。

多因素Cox回归分析显示，Maximum3DDiameter是影响无疾病进展生存期(PFS)的独立危险因素(HR=5.551，95%CI为1.27774～24.1153，P<0.05)，Maximum3DDiameter较 大者，PFS更低。Dependence Non-Uniformity Normalized是影响PFS的保护因素(HR=0.2835，95%CI为0.08256～0.9737，P<0.05)，Dependence Non-Uniformity Normalized较 大者，PFS更 高。Dependence Variance是 影 响PFS的 保 护因 素(HR=0.2121，95%CI为0.06554～0.6867，P<0.01)，Dependence Variance较 大 者，PFS更 高。Radiomics Score=1.714*Maximum 3D diameter-1.2604*Dependence Non-Uniformity Normalized -1.5505*Dependence Variance(表1，图2)。

图2 多因素Cox风险比例模型图

表1 LASSO筛选的影像组学特征参数

生存分析显示，直至随访结束，共有15例发生疾病进展或死亡，患者的1年的PFS在75%-95%，而3年中位PFS约65%(图3、4)。

图3 K-M生存曲线

3 讨论

PCNSL占所有脑肿瘤的4%和结外淋巴瘤的4%-6%。PCNSL是一种罕见的高度侵袭性淋巴瘤，局限于大脑，眼睛、脊髓和软脑膜，无全身受累。免疫功能正常患者中90%以上的PCNSL是弥漫性大B细胞淋巴瘤，其余5%包括T细胞、Burkitt、淋巴母细胞和边缘区淋巴瘤。根据一项研究，大多数PCNSL病例(79/82)被归类为非终末中心B细胞免疫表型[6]。

在过去二十年中，PCNSL在免疫功能正常的患者中发病率呈逐步增高趋势，尤其好发于老年患者。PCNSL发病年龄多在50-70岁之间，平均年龄为66岁[7]。美国的PCNSL发病率在7例/100万人[7,8]。并且PCNSL的预后很差，报告中显示中位无进展生存期和总生存权为240和36.9个月，这与患者的免疫功能和年龄密切相关。及时治疗对PCNSL的临床疗效至关重要。在美国，PCNSL免疫功能正常患者的5年生存率从1992-1994年的19.1%上升到1994年的30.1%[8]。目前的治疗方法包括化疗，全脑放疗(WBRT)、靶向治疗和自体干细胞移植。基于大剂量甲氨蝶呤(MTX)的方案早期的结果很有希望，但到目前为止很少有长期幸存者。此外，在一项研究中显示，约36.3%(93/256)的PCNSL患者发生复发，而复发后很少有合适的二线治疗方法可用[9]。

随着人工智能及计算机深度学习技术的发展，影像组学的到了广泛的应用，它是一种从标准医疗影像中高通量地挖掘定量图像特征的技术，它能够在临床决策支持系统中提取和应用数据，以提高诊断、预后和预测的准确性，在癌症研究中正变得越来越重要。影像组学利用先进的图像分析工具和医学成像数据的快速开发和验证，利用基于图像的特征进行精确诊断和治疗，为现代医学提供了强大的工具[10]。而应用影像组学的研究大多集中在CT和MRI中，包括肿瘤的诊断及鉴别诊断、病理分型的预测、基因表达的预测、转移灶的预测、肿瘤的疗效评估及预后等等[11-13]。PET/CT以其能反应分子功能层面的特点，在肿瘤的疗效评估以及疾病预后的研究中得到了越来越多的应用。早年PET的研究多是采用SUVmax等基本参数，它反应的是某个像素点的最大摄取值，这有其局限性。而近年来PET影像组学的应用也逐年增多[14-16]。而基于PET影像组学对于PCNSL的预后研究较少，本研究通过提取PET影像组学特征，来寻找其他影响PCNSL预后的因素。

我们在提取的众多纹理特种中，通过地方差滤波法和LASSO法，将影像组学特征降低到5个(表1)。将5个特征纳入Cox比例风险回归模型，得到有统计学意义的 特 征3个，Maximum 3D diameter、Dependence Non-Uniformity Normalized、Dependence Variance。其 中 危 险 因素为Maximum 3D diameter，保护因素为Dependence Non-Uniformity Normalized、Dependence Variance。这 些 影 像 组学特征可以反映疾病影像中的异质性，与PCNSL的预后的相关。

本研究的局限性：(1)样本量相对较少；(2)随访时间只有5年，有待更长时间的随访；(3)只讨论的影像组学特征，对于已经有众多研究的临床特征如年龄、分期、评分等未纳入cox回归分析；(4)因脑脊液的相关实验室检查指标缺乏，未能纳入Cox回归进行分析。