左旋甲状腺素对合并亚临床甲状腺功能减退的复发性流产孕妇妊娠结局的影响

张霞,耿春松,任志学,虞晴∗

在育龄妇女中，亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism,SCH)的患病率约为4%～8%[1]。多项研究和荟萃分析均已证实SCH增加了妊娠期间不良妊娠结局的风险，例如流产、早产、先兆子痫、胎盘早剥和新生儿死亡等[2-4]。复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指两次或两次以上的妊娠失败，其病因包括解剖学、遗传学、内分泌、免疫学和感染性原因[5]。Bernardi等[6]的一项研究发现，RSA人群中SCH的患病率增加了19%，RSA合并SCH的孕妇可能有更高的流产率和不良妊娠结局。然而用于治疗甲状腺功能减退症的左旋甲状腺素(levothyroxine,L-T4)，其对合并SCH孕妇预后的影响仍存在争议。美国甲状腺学会、欧洲甲状腺学会等各种科学学会的报告认为对SCH合并妊娠尤其是TPOAb阴性者， L-T4治疗对于妊娠和新生儿结局有效性的证据不足[7-8]。Negro等[9]则报道接受L-T4治疗的SCH妇女的不良结局发生率较低。本研究的目的在于评估L-T4治疗是否对合并SCH孕妇，尤其是有RSA病史的孕妇妊娠结局有益。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2014年1月至2018年12月间在上海交通大学医学院苏州九龙医院产科门诊就诊的妊娠合并SCH孕妇1 438例，将其中使用L-T4者作为L-T4组，未使用者作为对照组，同时根据患者是否有RSA病史进行分层，对有RSA病史者再按是否使用L-T4进行亚组分组。排除标准：① 年龄<18岁或>40岁；② 血清游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)异常或促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)>10.0 mIU/L者；③ 孕前有甲状腺疾病史并服用药物治疗者；④ 有其它内科合并症者；⑤ 研究对象及其丈夫有家族遗传疾病或先天缺陷者；⑥ 多胎妊娠者；⑦ 孕期不能正规服用L-T4或无法随访妊娠结局者；⑧ 有使用L-T4禁忌证者。

1.2 研究方法

1.2.1 孕期随访及用药 所有研究对象在妊娠早期(孕8～11周)均进行甲状腺功能检测(美国雅培公司试剂)，据美国甲状腺协会发布的2011年指南[10]，孕期血清TSH浓度的参考上限被定义为孕早期2.5 mIU/L，孕中期和孕晚期3.0 mIU/L。本研究中TSH浓度高于2.5且低于10.0 mIU/L，FT4水平在正常范围(0.59～1.25 ng/dL)的女性被诊断为SCH。在妊娠期每2～4周复查1次甲状腺功能，L-T4治疗(商品名：优甲乐，德国默克)在初次检测结果出来后1～2周内给予，起始剂量50～100 ug，并根据TSH随访结果调整剂量，维持TSH在3.0 mIU/L以内。

1.2.2 妊娠资料随访 对所有研究对象收集其年龄、孕前体质量指数(body mass index，BMI)、孕产史、妊娠结局、妊娠并发症/合并症及新生儿情况。妊娠结局各项均根据第九版《妇产科学》[11]进行定义。其中，流产指病理性流产，不包含选择性流产。

1.3 统计学分析

2 结果

2014年1月至2018年12月间在上海交通大学医学院苏州九龙医院产科门诊就诊患者共计21 338例，根据妊娠早期(孕8～11周)检测的甲状腺功能，共计妊娠合并SCH的孕妇1 438例(6.7%)。经排除标准后共计1 139例入组，将其中使用L-T4的465例(40.8%)作为L-T4组，未使用的674例(59.2%)作为对照组。同时根据患者是否有RSA病史进行分层，对有RSA病史的患者179例(15.7%)进行分组，将其中L-T4治疗的132例(73.7%)作为病例亚组，未使用的47例(26.3%)作为对照亚组。L-T4组及对照组患者的一般情况及妊娠结局详见下页表1。其中L-T4组患者中经产妇居多(P=0.001)，其流产率19.1%。在活产病例中，早产(P=0.028)、小于胎龄儿(small for gestation age，SGA)(P=0.044)与对照组有统计学差异。其中有RSA病史患者与无RSA病史患者的一般情况和妊娠结局比较详见下页表2。RSA组平均年龄(P=0.03)和流产次数均明显高于对照组，既往活产次数则明显降低(P<0.001)。接受L-T4率更高(P<0.001)，但其流产率仍明显高于对照组(P<0.001)，妊娠期高血压发病率(P=0.027)与剖宫产率(P=0.041)也明显增加。

表1 L-T4组与对照组孕妇妊娠结局比较例(%)]

表2 RSA组与对照组一般情况及妊娠结局比较例(%)]

对合并SCH并有RSA病史的患者按是否使用L-T4进行分亚组并分析。结果显示L-T4组流产率下降，从而活产率(P=0.025)更高，但对其他妊娠结局如妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、胎膜早破、胎盘早剥、巨大儿、新生儿窒息等未提示明显有益，详见下页表3。

表3 SCH合并RSA孕妇中使用L-T4病例亚组与对照亚组一般情况及妊娠结局比较例(%)]

3 讨论

亚临床甲状腺功能减退症定义为血清TSH水平升高和血清FT4正常水平。根据TSH设定的不同参考值，育龄妇女的患病率约为4%～8%[1]。本研究中孕妇的SCH发病率约6.7%。有研究认为SCH与胎盘早剥、早产、流产、妊娠高血压、胎儿窘迫、严重先兆子痫、新生儿窘迫和GDM的发生率较高相关[12]。Arbib等[13]研究发现，妊娠早期TSH水平异常是胎盘早剥、早产和低出生体重等不良妊娠结局的独立危险因素。研究报道SCH的流产率在4%～6%[9]，但本研究中发现流产率明显升高，经分析考虑以下因素：① 本研究中流产的时限参照国内的诊断标准，为孕28周前的妊娠终止，而国外很多研究定义为孕20周前的妊娠终止；② 本研究因为早期数据欠缺，没有所有SCH患者的甲状腺自身抗体包括甲状腺抗过氧化物酶(TPOAb)的结果，所以没有纳入自身免疫抗体的影响，而其他研究中排除了TPOAb阳性的SCH患者，也有相关研究提示仅甲状腺自身免疫抗体阳性甲状腺功能正常的患者流产率高达29%[14]，根据本研究中后期数据发现流产人群中甲状腺自身抗体阳性的比例较高，这可能也是导致流产率偏高的原因。

L-T4对于妊娠合并甲状腺功能减退的患者有益已经得到大部分的支持[7-8],但对于SCH合并妊娠的妇女，补充L-T4仍存在争议。Zhang等[4]纳入9个随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)研究的荟萃分析显示L-T4对SCH孕妇可降低其流产率，而另一些研究则提示没有效果[15]。本研究分析了经L-T4治疗的SCH妊娠患者的妊娠结局。在研究中发现，仅40.8%的孕妇愿意接受并坚持L-T4治疗，有趣的是，似乎经产妇更愿意接受治疗(P=0.001)。如表1所示，我们的结果表明L-T4能明显降低早产率(P=0.028)，但对流产率没有明显的改善。Karakosta等[12]研究发现TSH水平升高的女性低出生体重新生儿的风险增加2倍，其可能的机制在于通过生长激素和胰岛素样生长因子-1的作用，甲状腺激素对于胎儿生长和成熟至关重要，胎儿T4供应不足可能对其垂体-甲状腺轴的发育产生负面影响，并干扰宫内正常的血管反应性和稳态[16]。本研究中L-T4组小于胎龄儿明显减少(P=0.044)，提示补充L-T4对于胎儿宫内生长环境可能有一定的改善。但未显示L-T4对于妊娠期高血压疾病、GDM、胎膜早破、胎盘早剥等妊娠并发症有改善。

RSA是一个重要的生殖健康问题，发生于2%至5%的夫妻，占妊娠的15%～20%[5]。有研究提示8%～12%的流产是由于内分泌因素包括甲状腺功能异常引起的[17]，而RSA患者中SCH的发病率升高且不良妊娠结局增加[3,6,18]。一项针对104 102例日本儿童的全国出生队列研究发现，RSA人群中流产的风险增加了1.68倍(OR1.68，95%CI1.12-2.52)，轻度和重度妊娠期高血压疾病分别增加了1.87倍(OR1.87，95%CI1.37-2.55)和1.60倍(OR1.60，95%CI0.99-2.57)，剖宫产率增加了1.28倍(OR1.28，95%CI1.11-1.47)[19]。我们的研究提示SCH中有RSA病史者占15.7%，RSA者比正常女性年龄更大(P=0.03)，流产率(P<0.001)和早产率(P=0.034)较高，剖宫产率也更高(P=0.041)，分析可能与这部分孕妇中因为既往胎儿丢失所产生的焦虑以及年龄偏大导致阴道分娩信心下降有关。同时，统计显示RSA人群可能更容易发生妊娠期高血压疾病(P=0.027)，这也可能增加剖宫产的风险(表2)。我们的研究与其他的研究结果基本一致。很少研究涉及在RSA合并SCH的孕妇中使用L-T4的影响[18]。表3中表明，L-T4治疗可降低SCH合并RSA妇女流产的风险，并提高随后的活产率(P=0.025)。但是，L-T4的治疗并未降低该组早产的风险或者改善其他妊娠结局。Nazarpour等[20]认为L-T4治疗的受益者主要是在TSH≥4 mIU/L的人群中发现的，当TSH切入点为2.5 mIU/L时，这种益处并未得到体现。本研究由于为回顾性分析，当时临床采用的SCH诊断切点为TSH≥2.5 mIU/L，这可能是我们的结果与其他研究有差异的原因。而且甲状腺功能的地域性差异较大，多个指南均推荐各地区根据自己的数据制定TSH的切断值，中国上海地区近期研究显示，早孕和晚期妊娠的TSH参考范围分别为0.03～3.52 mIU/L和0.39～3.67 mIU/L，FT4参考范围为11.7～19.7 pmol/L和9.1～14.4 pmol/L[21]。如果后期进行区域性基于TSH分层的RCT研究，可能能进一步确认L-T4对合并SCH尤其是合并RSA史的孕妇是否有益。

综上所述，L-T4治疗对合并SCH的孕妇有一定的益处，可以减少早产、SGA等不良妊娠结局的发生，尤其对于同时合并RSA史的孕妇，能明显降低流产率，提高活产率，可以考虑推荐这部分孕妇孕期尽早使用L-T4治疗。