妊娠期高血压患者血浆脑钠肽、心肌肌钙蛋白I水平与不良妊娠结局的相关性

陈梨春,陈丽婷,周祥敏

妊娠期高血压(gestational hypertension，GH)发病后，可造成早产、新生儿窒息、死胎、死产等多种不良妊娠结局，同时可增加产后出血风险，危及母婴生命安全[1]。目前GH患者发生不良妊娠结局的机制尚未明确，临床尚缺乏有效的预测因子。有关研究指出，GH患者有并发心肌细胞受损的风险，对母体及胎儿均有一定负面影响[2]。提示心肌细胞受损可能与GH患者不良妊娠结局的发生存在联系，有待进一步探讨。脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)由心室分泌，可反馈心室扩张或心室压异常状况[3]。心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)存在于心肌细胞的细肌丝上，是心肌损伤的特异性标志物，可在心肌损伤2 h内发生变化，对可逆性及小灶性心肌损伤均有较好反馈[4]。两者可作为心肌损伤标志物，共同反馈早期心肌微小损伤，具有较好特异度和灵敏度[5]。基于此，本研究选取GH患者进行研究，进一步探讨GH患者血浆BNP、cTnI水平与不良妊娠结局的相关性，以指导针对性措施的制定，预防GH患者不良妊娠结局发生，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取三亚市妇幼保健院2018年1月至2020年1月收治的262例GH患者作为研究对象，年龄22～43岁，平均(31.79±3.35)岁；GH确诊时间为孕21～32周，平均(27.29±2.61)周；孕次1～3次，平均(2.04±0.21)次。本研究的全部患者及家属均签署知情同意书。

1.2 入选标准

纳入标准：① 符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2015)》中有关GH的诊断标准[6]；② 妊娠20周后首次出现高血压，收缩压(systolic blood pressure,SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mmHg；③ 血压水平于产后12周内恢复正常；④ 均为单胎妊娠。排除标准：① 有染色体核型异常的患者；② 既往有自然流产史的患者；③ 产前感染的患者；④ 合并妊娠期糖尿病的患者；⑤ 合并子宫畸形的患者；⑥ 妊娠前合并心血管疾病的患者。

1.3 方法

1.3.1 血浆BNP、cTnI水平测定 患者均于开展GH治疗前，采集3 mL外周静脉血，以3 500 r/min的速度离心5 min，分离血浆。使用广州万孚生物技术股份有限公司finecare型定量诊断仪检测BNP水平，检测方法为双抗夹心免疫荧光法。使用贝克曼的全自动化学发光免疫分析仪检测cTnI水平，检测方法为化学发光免疫分析法。

1.3.2 不良妊娠结局评估及分组方法 参照《妇产科学》第8版[7]中有关内容评估，主要包括死胎、自然流产、死产、早产、新生儿出生缺陷、新生儿窒息、巨大儿及低出生体重儿。各项不良妊娠结局的评估标准如下：死胎：孕妇妊娠20周至分娩前，胎儿于子宫内死亡；自然流产：妊娠期内流产，由非人为原因造成；死产：产妇分娩时间在28周后，胎儿于分娩过程中死亡。早产：产妇分娩时间在28～36周内。新生儿出生缺陷：妊娠期间行B超检查，可见胎儿身体部位畸形或发育异常；新生儿窒息：新生儿出生后1 min Apgar评分[8]<7分；巨大儿：胎儿娩出后体重>4 000 g；低出生体重儿：胎儿娩出后体重<2 500 g。发生上述任何一种情况则判定为不良妊娠结局。根据不良妊娠结局发生情况将患者划分为不良妊娠结局组和正常妊娠结局组。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 不良妊娠结局发生率

262例GH患者，死胎1例(0.38%)，自然流产1例(0.38%)，死产1例(0.38%)，早产25例(9.54%)，新生儿出生缺陷4例(1.53%)，新生儿窒息19例(7.25%)，巨大儿6例(2.29%)，低出生体重儿25例(9.54%)，不良妊娠结局发生率为31.30%(82/262)。

2.2 两组治疗前一般资料、血浆脑钠肽及心肌肌钙蛋白I水平比较

两组年龄、GH确诊时间、孕次、治疗24 h尿蛋白定量、平均动脉压(mean arterial pressure,MAP)、SBP、DBP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；不良妊娠结局组血浆BNP及cTnI水平均高于正常妊娠结局组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 两组一般资料、血浆BNP及cTnI水平比较

2.3 妊娠期高血压患者不良妊娠结局影响因素的单因素分析

将GH患者血浆BNP、cTnI水平作为协变量，将不良妊娠结局的发生情况作为因变量(1=不良妊娠结局，0=正常妊娠结局)，经单项Logistic回归分析结果显示，治疗前血浆BNP、cTnI过表达是GH患者发生不良妊娠结局的危险因素(OR>1，P<0.05)，详见表2。

2.4 妊娠期高血压患者不良妊娠结局影响因素的多因素分析

将GH患者年龄、GH确诊时间、孕次、24 h尿蛋白定量、治疗前MAP、SBP、DBP、血浆BNP及cTnI水平作为协变量，将不良妊娠结局的发生情况作为因变量(1=不良妊娠结局，0=正常妊娠结局)，校正年龄、GH确诊时间、孕次、24 h尿蛋白定量、MAP、SBP及DBP带来的影响后，建立多元Logistic回归模型，结果显示，GH患者年龄、GH确诊时间、孕次、治疗前24 h尿蛋白定量、MAP、SBP及DBP与GH患者不良妊娠结局无关(P>0.05)；GH患者治疗前血浆BNP、cTnI水平是不良妊娠结局发生的影响因素(OR>1，P<0.05)，详见表3。

表3 GH患者不良妊娠结局影响因素的多因素分析

2.5 妊娠期高血压患者治疗前血浆BNP、cTnI水平预测不良妊娠结局风险的ROC结果

绘制ROC曲线(见图1)发现，GH患者治疗前血浆BNP、cTnI水平预测不良妊娠结局风险的AUC分别为：0.817、0.840，均>0.80，均有一定预测价值，cut-off值分别取49.820 ng/L、0.045 ng/mL时可获得最佳预测效能，各检验变量对应的最佳阈值、特异度、灵敏度等相关参数详见表4。

表4 GH患者治疗前血浆BNP、cTnI水平预测妊娠不良结局风险的ROC检验结果

图1 GH患者治疗前血浆BNP、cTnI水平预测不良妊娠结局风险的ROC曲线图

3 讨论

GH可引起炎症反应，激活氧化应激，造成血管内皮持续受损、外周小动脉痉挛，使母体器官供血出现异常，易发生多种并发症，危及母体生命安全[1]。有研究指出，GH不仅可造成母体多种病理改变，还可进一步影响胎盘的正常灌注，导致胎儿生长发育异常，并可诱发早产、新生儿窒息等多种不良妊娠结局[9]。

王霞等[10]研究发现，GH患者接受不同方案治疗时，不良妊娠结局发生率可达20%～60%。本研究结果显示，262例GH患者中，不良妊娠结局发生率为31.30%，提示GH患者有较高的不良妊娠结局发生风险。而不良妊娠结局可影响母婴健康，对不良妊娠结局进行早期预测和预防具有重要意义。目前常用预测指标较多，随机尿蛋白/肌酐可反馈尿蛋白漏出及肾脏损伤情况，被证实在不良妊娠结局和正常妊娠结局患者中存在差异[11]。血清可溶性凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1与人绒毛膜促性腺激素也被证实与GH患者不良妊娠结局发生有关[12]。可将两者作为不良妊娠结局的辅助预测指标。但上述指标与GH的关系尚未明确，循证医学证据不足，且难以量化评估GH患者不良妊娠结局的发生风险。

国外研究指出，GH可诱发心血管病变，形成持续心肌损伤，增加妊娠风险[13]。还有研究指出，GH患者心功能可用于评估母婴预后[14]。提示GH患者心肌损伤与不良妊娠结局风险有密切关系。本研究进一步选取心肌损伤的相关指标，用于预测不良妊娠结局，本研究经单因素及多因素分析结果显示，GH患者治疗前血浆BNP、cTnI高水平是发生不良妊娠结局的危险因素，分析原因为：GH发病后，患者出现全身小血管痉挛，导致外周阻力升高，心脏负荷加重，心肌射血阻力和收缩力增加，心输出量减少，此时患者的心血管系统呈低排高阻，心肌损伤持续进展，导致外周血中cTnI表达水平升高[15]。GH可引起血管紧张素异常表达，滋养细胞侵袭力出现异常，造成血管内皮损伤，血管通透性增加，细胞间质渗血增多，可诱发心肌缺血，BNP合成、分泌增多[16]。此外，GH可增加心脏负荷，心脏超负荷后，可出现左室肥厚，进而导致心室顺应性降低，左室充盈受损，呈现为cTnI和BNP升高[17]。还有研究指出，cTnI与BNP呈正相关，cTnI水平升高时，BNP可随之出现升高，易使cTnI与BNP均处于较高水平[18]。而cTnI和BNP水平越高，提示心肌细胞受损越严重，患者心功能越差，妊娠期间循环血量总量异常，并有重新分配，子宫供血异常，母婴风险增加[19]。且心功能损伤可引起全身血管顺应性降低，孕妇子宫动脉阻力升高，易形成慢性子宫-胎盘功能不足，胎儿生长发育受限，继而增加不良妊娠结局发生风险[20]。

通过分析研究cTnI、BNP与GH患者不良妊娠结局的关系，推测cTnI和BNP可用于预测不良妊娠结局风险。而该推测也在ROC曲线分析中被证实，结果显示，在血浆BNP、cTnI分别取49.820 ng/L、0.045 ng/mL时可获得最佳预测效能，且随着两者水平不断升高，不良妊娠结局风险越高。但需要注意的是，本研究为单中心研究，样本例数偏少，不良妊娠结局仅82例，且并未纳入其他心肌损伤指标，结论仍有局限性，建议未来应扩大样本量，并增加多个心肌损伤指标的探讨，以提高对GH患者不良妊娠结局的预测价值。

综上所述，GH患者治疗前血浆BNP、cTnI过表达提示不良妊娠结局高风险，可将血浆BNP、cTnI水平作为GH患者不良妊娠结局的预测因子。