以中枢神经系统受累为首发症状的噬血细胞综合征一例

唐娟，管保章

暨南大学附属第一医院泌尿内科，广东 广州 510000

噬血细胞综合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一种自身免疫平衡失调导致免疫过度活化的疾病综合征，失调导致大量炎性细胞因子的生成，从而发生严重的细胞因子风暴。此病的发生率低、病死率高。临床上多以持续发热、肝脾肿大，血细胞减少和骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要的临床表现[1]。大多数患者多见于儿童，成年人发病率较低，尤其以中枢神经系统为首发表现的成人噬血细胞综合征在临床中更为少见。本文通过总结患者的起病经过及诊疗过程，探讨噬血细胞综合征以及噬血细胞综合征合并中枢神经系统受累的诊断、发病机制以及临床表现。

1 病例简介

1.1 病史及体格检查 患者男性，50 岁。因“发现肌酐升高10余年，反复四肢抽搐10余天”于2019年10月4日入院。患者10年前因测得血清肌酐升高，具体数值不详，10 余天前患者无明显诱因突发四肢抽搐、口吐白沫、牙关紧闭、意识模糊，大小便尚未失禁，于当地医院就诊，辅助检查：白细胞33.85×109/L，中性粒细胞绝对值11.00×109/L，红细胞4.24×1012/L，血红蛋白83 g/L，血小板317×109/L，肌酐463 μmol/L，B 型钠尿肽788.5 pg/mL(其他相关检查项目资料丢失不详)，胸部CT 示双肺炎症合并多叶支气管扩张，头颅MRI平扫示：(1)右侧基底节陈旧性腔隙性脑梗死灶；(2)双侧筛窦、蝶窦炎症。给予血透、抗感染、抗癫痫等对症处理，仍有间歇性意识模糊，为求进一步诊治遂转入我院。既往有慢性肾脏病4 期病史，规律血液透析患者，余情况正常。初步诊断为：(1)代谢性脑病？癫痫？脑炎？(2)慢性肾脏病4 期，血液透析状态；(3)肺炎。收入肾内科住院治疗。入院体格检查：体温38.1℃，呼吸30 次/min，脉搏150 次/min,血压122/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；嗜睡状态；左侧腋窝及双侧腹股沟可触及肿大的黄豆大小淋巴结，质韧，无触痛，活动度可；双肺呼吸音粗，可闻及大量湿啰音；心、腹、神经系统查体未见明显异常。

1.2 实验室及辅助检查 血常规及生化见表1。尿常规、粪便常规、肝功四项、肿瘤三项、病毒全套、肺炎支原体及衣原体核酸检测未见明显异常，风湿相关抗体检测均阴性，心电图示窦性心动过速；胸部CT：双肺多发渗出灶；右上肺尖多发肺大泡，双侧胸腔积液；右肺下叶局部不张；肝胆胰脾彩超：未见明显异常；脑电图示中度异常脑电图；头颅MRI+DWI示：(1)右侧基底节区软化灶；(2)双侧侧脑室周围脑白质及放射冠脑白质疏松；(3)头颅MRA 未见明显异常；(4)双侧筛窦、蝶窦炎症，双侧乳突炎症。

表1 噬血细胞综合征患者血常规、生化及纤维蛋白原检查结果

1.3 诊治过程 根据以上初步诊断，临床上予以吸氧、雾化、抗感染、升压、输注免疫球蛋白、稳定情绪等药物治疗。经过4 d 治疗后症状无明显改善，遂邀请神经内科会诊行腰椎穿刺术，脑脊液(CSF)检查示：白细胞3×109/L，葡萄糖3.59 mmol/L，腺苷脱氨酶1 U/L，微量蛋白797 mg/L，免疫球蛋白308.31 mg/L，一般细菌培养未见异常。痰细菌培养示：革兰阴性杆菌、真菌孢子、鲍曼不动杆菌阳性；中心静脉血培养示：粪肠球菌阳性。治疗后症状有所改善，转入肾内科继续治疗。2019年10月24日胸部CT示双肺多发性渗出灶；多处肺部病灶较前稍吸收，左肺上叶尖后段新发少许病灶。放射性核素肾扫描示：(1)双肾缩小，显影欠清晰；(2)双肾总GFR 为3.7 mL/min，左肾为0.4 mL/min，右肾为3.3 mL/min，全身多处淋巴结检查：左侧腋窝见多个低回声光团，最大约5 mm×8 mm，边界清楚，皮髓质分界欠清，内见少许血流信号。双侧腹股沟区可见多个低回声光团，最大约为4 mm×14 mm，均未行淋巴结活检。2019 年11 月9 日EB 病毒DNA 定量测定：1.58×109/mL，并邀请血液内科会诊行骨髓穿刺，骨髓涂片检查示骨髓有核细胞增生明显活跃，粒细胞系统与有核红细胞比值=2.28，全片可见巨核细胞53个，未见产板巨，可见较多吞噬型组织细胞及噬血细胞，吞噬细胞占3%，骨髓活检及免疫组化结果示骨髓增生活跃，红系/巨核系增生可，网染0级，CD34散在少(+)、CD117散在少(+)、CD61巨核细胞(+)，见图1。骨髓细胞染色体核型分析未见克隆性结构和数目异常。考虑诊断为噬血细胞综合征，肺部感染，慢性肾脏病5期，代谢性癫痫，遂转入血液科进一步治疗。2019年11 月7 日转入血液科检查sCD25 为22 393 pg/mL(正常值<6 400 pg/mL)；NK 细胞活性15.21% (正常值≥15.11%)；穿孔素、颗粒酶B、SAP 和XIAP 未见异常突变；并予以地塞米松7.5 mg bid 静推+芦克替尼5 mg bid 口服治疗(2019 年11 月13 日芦克替尼因PLT 下降至18×109/L 停药)，辅助抗感染、补充白蛋白及丙种球蛋白、规律血液透析等治疗。2019年11月30 日患者突发气促明显，咳大量鲜红色泡沫痰，烦躁不安，间断抽搐，体查：体温37.7°C，呼吸27次/min，脉搏117 次/min，血压133/90 mmHg,血氧饱和度为81%，双肺可闻及大量干湿啰音，行右侧胸腔穿刺置管引流术，引出血性胸水约100 mL，遂转入ICU进一步治疗。予以抗感染、抗癫痫、激素、血小板、血浆及白蛋白输注、利尿、维持电解质平衡等对症治疗。患者家属因个人原因拒绝进一步治疗，自行出院，转归不详。

图1 骨髓涂片、骨髓活检病理结果

2 讨论

HLH 是一类由原发或继发性免疫异常导致机体无效免疫所引发的过度炎症反应综合征，它是临床综合征，而不是单一的一种疾病[2]。原来的观点认为HLH 好发于儿童，但近期研究表明HLH 可好发于任何年龄，从儿童到老人[3]，且此疾病大多好发于亚洲地区，根据日本2007年的全国性调查，日本HLH的年发病率估计为每年80 万分之一，而在一些欧美国家，每100 万儿童中也有10 分之一的发病率，当然实际值远远不止[4-5]。HLH可分为原发性和继发性，原发性HLH大多具有遗传性，所以又可称为遗传性HLH，遗传性HLH又可分为家族性HLH和遗传免疫缺陷性HLH，致病因素多为遗传缺陷或基因突变[6-7]。继发性HLH 为多种疾病的并发症，致病因素可为感染(多为EBV病毒感染)、肿瘤、自身免疫性疾病及炎症性疾病、药物、妊娠等等，其中感染因素占大多数，而自身免疫及炎症性疾病中最多见的为系统性青少年特发性关节炎，其次在系统性红斑狼疮、Still病、川崎病等疾病中发病率也不低，当HLH合并风湿性疾病时也被称为巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)[8]。

临床表现上以持续发热、全血细胞减少、肝脾肿大以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。目前国内HLH 的疾病诊断标准大多根据HLH-2004 标准，符合以下1 条或者2 条之一即可诊断：(1)符合HLH的分子诊断；(2)符合HLH的诊断标准(以下8条指标中的5条)：①发热：体温>38.5℃，持续>7 d；②脾大；③血细胞减少(累及外周血两系或三系)：血红蛋白<90 g/L(新生儿：血红蛋白<100 g/L)，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症：三酰甘油≥3 mmol/L，纤维蛋白原≤1.5 g/L；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中找到噬血细胞且排除无恶性肿瘤；⑥血清铁蛋白≥500 μg/L；⑦NK细胞活性降低或缺如；⑧sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)升高≥2 400 U/mL[9]。

该病例为慢性肾脏病维持血液透析患者因严重的肺部感染，合并潜在的全身多种细菌、真菌、病毒(EBV 病毒)的多重菌感染，而诱发的继发性免疫调节异常，且以HLH合并中枢神经系统受累(CNS-HLH)为首发症状，表现为四肢抽搐、意识模糊，并伴反复持续发热，实验室检查红细胞、血红蛋白、血小板减少，血清铁蛋白升高，甘油三酯升高，头颅MRI 示双侧侧脑室及放射冠脑白质疏松以及骨髓穿刺涂片可见噬血细胞现象等表现。CNS-HLH是家族性HLH和继发性HLH中常见的并发症，儿童多见，成人中较少见，男性多于女性，预后极差，病死率高。有研究者提出中枢神经系统受累主要是因为异常的免疫反应、炎性反应透过血脑屏障影响中枢神经系统所导致[10]，同时相对儿童来说，血脑屏障的发育尚未健全，所以发生率更高，并且有研究指出EBV 病毒感染的HLH 更易合并中枢神经系统受累[11]。CNS-HLH 的临床诊断目前也暂无明确的标准，而CNS-HLH 临床诊断标准主要依据噬血细胞综合征诊治中国专家共识[1]：(1)神经和/或精神症状，如易激惹、惊厥、癫痫、脑膜刺激征、意识改变、共济失调、偏瘫等；(2)CNS影像学异常，头颅MRI提示脑实质或脑膜异常改变；(3)脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)异常，CSF 细胞>5 个/μL 和或蛋白质升高>350 mg/L(排除电解质紊乱、心脏疾病)，出现上述标准之一即可认为有中枢神经系统受累。此患者疾病诊断为CNS-HLH，予以地塞米松和芦可替尼进行治疗，初期效果尚可，但几天后患者血小板迅速降低，出血风险大，遂停用。芦可替尼作为一种JAK1/JAK2选择性抑制剂，近年研究证实对HLH 治疗有明显的效益，但因患者的基础疾病过多以及病情严重的情况下，药物的副作用反应大遂停药，后因患者家属个人原因并未完成进一步治疗。此为少见病例，通过了解此病的临床特征，掌握临床诊断的思路和手段并鉴别潜藏在疾病后面的致病因素，制定合理的治疗方案，来提高患者生存率。在今后的临床工作中，对于有感染诱因，出现反复发热、两系或多系血细胞减少、肝脾肿大、淋巴结肿大、中枢神经系统异常表现的患者，应提高警惕，鉴别CNS-HLH的诊断。