联合应用奥利司他对比单用口服避孕药对多囊卵巢综合征患者疗效的Meta分析

孔静庭，王丽平，于红

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.东南大学附属中大医院 妇产科，江苏 南京 210009)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一种常见的育龄期女性多系统生殖内分泌代谢疾病，其发病率在育龄女性中占5%～10%。PCOS有高度的临床异质性，以慢性排卵功能紊乱或丧失以及高雄激素血症(hyperandrogenism)为特征，临床症状通常表现为月经周期不规律、体型肥胖、体表多毛、面部痤疮、黑棘皮症、不孕及脱发等[1]。

PCOS患者常表现生殖内分泌异常及糖脂代谢异常。患有PCOS的女性中，肥胖症占40%～60%，具有多种潜在的负面影响。7.5%～10%的PCOS患者伴有2型糖尿病，20%～40%的PCOS患者会在40岁左右出现糖耐量异常或者发生2型糖尿病，其患病率明显高于同龄女性[2]。PCOS患者的内分泌代谢问题增加了远期发生糖尿病、妊娠相关并发症、脑血管和心血管事件以及子宫内膜癌的风险[3-5]。

临床上，口服避孕药疗法(OCT)的常用药物有炔雌醇环丙孕酮、炔雌醇屈螺酮等，口服避孕药对改善PCOS患者血脂谱异常有一定疗效[6-7]。口服避孕药联合应用奥利司他疗法在近3年内引入临床，用于肥胖型PCOS患者的减肥治疗，同时兼顾生活方式干预，以达到调经抗雄的作用及对抗代谢综合征的治疗目的[8]。短疗程使用奥利司他结合生活方式改变所致的减重，对改善PCOS患者高雄激素水平、胰岛素抵抗及心血管风险有一定效果[9]。尽管奥利司他是一种减重药物，但并不能改善PCOS患者的腰臀比[10]。Vosnakis等[8]认为，超重和肥胖的PCOS患者使用奥利司他管理体质量24周，并结合饮食和体育锻炼，可以显著减重，并改善高雄激素血症和胰岛素敏感性，提高血清抗苗勒氏激素(AMH)水平。总之，奥利司他可通过其减重作用对PCOS患者间接产生调节内分泌代谢作用。本研究探讨OCT联合应用奥利司他与单用OCT对PCOS患者在糖脂代谢及减重、调控生殖内分泌方面的作用效果，将根据Meta分析结果进行系统评价，进而考虑PCOS患者是否有必要使用奥利司他，从而对临床用药给出建议。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 (1) 随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)。(2) 经修改后鹿特丹诊断标准或《多囊卵巢综合征中国诊疗指南(2018)》确诊的PCOS 患者。(3) 对照组采用OCT(炔雌醇屈螺酮或炔雌醇环丙孕酮)，实验组在对照组基础上使用奥利司他。其他干预措施两组相当。疗程为3个月及以上。

1.1.2 排除标准 (1) 重复发表；(2) 合并器质性闭经；(3) 神经系统障碍；(4) 药物禁忌；(5) 肝功能异常；(6) 消化系统溃疡及吸收不良；(7) 近3个月接受其他药物治疗。

1.1.3 结局指标 选取PCOS治疗疗效相关的生殖内分泌指标为主要指标，糖脂代谢及体质量相关指标为次要指标。5个主要结局指标，即黄体生成激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)、性激素结合球蛋白(SHBG)；10个次要结局指标，即体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、腰围(waist circumference)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IF)。

1.2 文献检索

检索PubMed、Web of Science、Cochrane Database of Systematic Reviews、Embase、CNKI及Wanfang数据库，检索时间从建库截至2020年11月，查找收集有关奥利司他对常规应用OCT的PCOS患者内分泌及代谢影响的研究。文献语言不限。采用主题词和关键词相结合的方式，英文检索策略为“orlistat AND(ethinyl estradiol cyproterone OR ethinyl estradiol drospirenone) AND(polycystic ovary OR PCOS)AND endocrine metabolism”；中文为“奥利司他AND多囊卵巢AND口服避孕药AND(糖脂代谢OR生殖内分泌)”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名评价员共同筛选文献、提取资料并交叉核对。文献筛选时首先阅读文献标题和摘要，在排除明显不相关文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取的主要内容包括：(1) 纳入研究的基本信息，包括标题、第一作者、发表时间等；(2) 研究对象的基线特征，包括样本数、患者BMI、性别、疾病情况等；(3) 干预措施的具体细节、随访时间等；(4) 偏倚风险评价的关键要素；(5) 所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险(表1)。并对纳入研究的文献根据Grade评分标准进行评价。

表1 纳入研究的偏倚风险评价

1.5 统计学处理

采用Stata 12.0软件进行Meta分析。连续性变量采用均数±标准差表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性大小。15项结局指标分析结果均有异质性且其中13个指标结果有中度以上异质性，故对这13个指标采用随机效应模型，对HDL-C、TG采用固定效应模型进行Meta分析，并对纳入文献数最多的阳性结局(T治疗前后水平变化)及纳入文献数最多的阴性结局(LH治疗前后水平变化)进行异质性来源的敏感性分析和漏斗图检验。Meta分析的研究水准设为α=0.05。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果

初检出249篇文献，经逐层筛选后，最终纳入6个研究。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

列出了纳入文献基本信息，包括例数、研究对象治疗前BMI、干预措施、疗程及纳入Meta分析的结局指标(表2)。文献Grade评价参考了实验组和对照组间治疗前研究对象基本特征的统计学差异分析结果，纳入偏倚分析。

表2 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

纳入研究基本遵循了随机化原则，严格设置了平行对照组，严格遵循双盲原则。良好控制了实施偏倚、随访偏倚及测量偏倚，未见明显选择偏倚和报告偏倚，可能存在其他残余混杂因素。

2.4 Meta分析结果

Meta分析结果基本信息见表3。生殖内分泌指标(T)、糖代谢(TG、HDL-C)出现阳性结局，即OCT联合应用奥利司他较单用OCT更有助于改善PCOS患者T、TG、HDL-C水平。

表3 两种疗法对PCOS巢患者内分泌代谢影响的Meta分析结果

2.4.1 OCT联合奥利司他对生殖内分泌指标的影响 共纳入6项研究，选取FSH、LH、E2、T、SHBG共5个结局指标。OCT联合应用奥利司他对比单用OCT，治疗后FSH、LH、E2、SHBG水平变化差异均无统计学意义(P>0.05),而治疗前后T水平变化差异有统计学意义(P=0.021)。结果提示，OCT联合应用奥利司他较单用OCT对PCOS患者血清T的降低效果更佳。

2.4.2 OCT联合奥利司他对体质量相关指标、脂代谢指标及胰岛素抵抗指标的影响 体质量相关指标共纳入4项研究，选取BMI、WHR、腰围等3个结局指标，结局差异均无统计学意义(P>0.05)。脂代谢指标共纳入4项研究，选取TG、TC、HDL-C、LDL-C等4个结局指标。其中治疗前后TG、HDL-C水平变化差异有统计学意义(P<0.001)。胰岛素抵抗指标共纳入5项研究，选取FBG、FINS、HOMA-IF等3个结局指标，结局差异均无统计学意义(P>0.05)。结果提示，OCT联合应用奥利司他较单用OCT对PCOS患者降低TG水平和提高HDL-C水平更有效果。

2.4.3 敏感性分析及发表偏倚 由于纳入研究数较小而涉及的结局指标较多，为了尽可能客观而简洁地做出敏感性分析和发表偏倚评价，选择纳入研究数最多的阳性结局指标(T，图2)及纳入研究数最多的阴性结局指标(LH，图3)用于敏感性分析和发表偏倚评价。由图2、3可见各文献所代表的点与中间垂直线之间的离散度较小，说明依次排除1篇文献后对结果的影响较小，说明敏感性低。本Meta分析的结果较为稳健，但纳入文献数少影响评价发表偏倚。

图2 治疗前后T水平的敏感性分析及漏斗图

图3 治疗前后LH水平变化的敏感性分析及漏斗图

此外，尝试分别对纳入研究最多的阳性、阴性结局指标做TSA分析，结果均显示期望信息量(RIS)远大于实际信息量，TSA曲线与Z线关系对结局性质的定义意义不大，文中将不再列出TSA分析结果。

3 讨 论

PCOS是一种多系统疾病，为全球女性不育的主要原因。它不仅是卵巢疾病，还与代谢紊乱及下丘脑-垂体-卵巢轴(HPOA)功能紊乱有较强的关联。该综合征可导致高雄激素血症、LH与FSH比值失衡、高胰岛素血症/胰岛素抵抗(IR)、不孕症、子宫内膜功能不全、心血管疾病、肥胖以及一系列其他健康问题[2]。此外，二甲双胍、奥利司他、激素类避孕药、GLP-1激动剂和维生素D等干预措施已被用于改善或逆转PCOS的病理特征[6，17-18]。药物联合治疗PCOS优于单药治疗。OCT是目前临床常用的标准疗法之一。PCOS患者腹型肥胖及糖脂代谢异常既往可以通过饮食控制、生活方式改变、体质量获益降糖药使用进行干预[19-20]，但以上方法疗效稳定性尚缺乏足够证据。已有奥利司他针对PCOS患者腹型肥胖治疗的经验，且有改善患者BMI、腰臀比的作用。

Thannickal等[21]认为，腹型肥胖与高雄激素血症在分子水平存在互为诱因的正反馈闭环，其中涉及皮质醇激素调节、胰岛素代谢、载脂蛋白调节，因此提出假设，减肥药物奥利司他对肥胖型PCOS患者也具有调节激素及糖脂代谢的作用。考虑到PCOS患者维持治疗的需求，对照组一般选择应用常规OCT患者人群。实际参考Meta分析过程中临床数据的获得情况，本研究最终选择了体质量相关指标、生殖内分泌指标、胰岛素抵抗指标、脂代谢指标4个部分进行结果评估。

对纳入的547例患者进行Meta分析，可知对比单用OCT，联合应用奥利司他治疗3个月以上，降低患者血清T、TG，及升高患者HDL-C的疗效是更明显的。本研究结果对于同时合并高雄激素血症及脂代谢异常的PCOS患者，或有降雄激素及调脂需求的使用口服OCT的患者，是否加用奥利司他有一定借鉴意义。但对于其他12个结局指标，尤其是体质量相关指标和胰岛素抵抗指标的调节效果，两种治疗方法差异无统计学意义。

对于阴性结局，考虑疗程较短(3个月及以上)，加用奥利司他的作用不足以产生体质量相关指标和胰岛素抵抗指标相对于单用口服OCT疗效的差异，可能需要参考长期管理结果。此外，在纳入的6项研究中，有2项研究的入选患者治疗前平均BMI为24.0～28.0 kg·m-2，仅达到超重而未达到肥胖水平，这提示体质量相关指标的阴性结局也有可能与患者脂肪基数不足有关。因此，奥利司他在短期调控PCOS患者腹型肥胖及糖代谢异常效果是不明确的。这也可能是由于纳入研究数量不足，存在残余因素影响Meta分析的结果。此外，超重患者的体质量控制是多因素干预的过程，奥利司他作为肠道内脂肪酶抑制剂，减肥效果受患者饮食结构影响，饮食结构中脂肪占比低也会影响奥利司他减重效果。因此，为调控腹型肥胖及胰岛素抵抗，PCOS 患者长期使用奥利司他是否有效尚不能定论。此外，与对照组比较实验组在BMI等指标没有差异的情况下却出现了更优的血脂谱改善，这可能是由于奥利司他作为脂肪酶抑制剂，通过阻止食物的油脂吸收，减少外源性脂质，引起血脂谱代偿改变。Erdmann等[22]认为，奥利司他具有降低胆固醇的功效，与减肥作用无关。

鉴于目前已有的奥利司他治疗肥胖症后出现肝损伤的病例报告[23-24]，以及存在OCT对肝功能、心血管事件负面影响的证据[25-26]，临床用药中在已有OCT的基础上加用奥利司他的治疗效益需要权衡与选择，良好的肝功能、心血管功能和定期随访是必要的。由于缺乏该方面安全性的研究报道，在本次研究中不能进一步探讨。

由于相关研究仅在近几年发表，纳入文章数量质量有限，难以排除证据强度低的文献是影响最终结果较主要的原因。且我们尝试做TSA分析，结果均显示RIS远大于实际信息量。而临床异质性来源于各原文的研究对象来自不同地区，无法完全控制的环境、饮食、个体差异等残余因素将影响结果。统计学上我们选取了纳入研究数最多的T及纳入研究数最多的LH作敏感性分析和发表偏倚评价，认为在研究数少而结局指标多的基础上本次 Meta分析的结果较为稳健，参考漏斗图显示发表偏倚较小。

综上所述，相对于单用OCT，OCT联合应用奥利司他可作为PCOS患者治疗高雄激素血症及调控脂代谢的优选方案。受纳入研究数量和质量限制，对其他12个阴性结局指标调节疗效仍需要更多高质量RCT予以验证。

致谢感谢东南大学公共卫生学院王莉娜对本文写作提供的专业帮助。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突，未接受经费支持。