替吉奥同步累及野放疗治疗中晚期食管癌疗效评价及副反应分析

苏 跃 孙 霖 耿海涛 韩 霞 李绵利

滨州医学院附属医院肿瘤科 山东 滨州 256603

食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，据报道，2015年我国食管癌发病率居恶性肿瘤第六位，年发病人数超过25万，病死率位于我国恶性肿瘤第四位，每年约19万人死于食管癌，且男性发病率高于女性[1]。因食管癌早期症状并不明显而易被忽视，当患者出现声音嘶哑或胸痛等明显局部症状，或因发热、贫血消瘦等全身症状而就诊时，多已为中晚期，故许多患者就诊时已错过最佳的手术治疗时机[2]。临床上，放疗是食管癌最普遍且重要的治疗手段之一，绝大多数食管癌患者，如无明显禁忌，都会选择放疗[3]。然而单纯放疗效果并不理想，故临床上多采用放化疗联合的治疗方式[4]。替吉奥是一种毒性小、作用时间长的5-氟尿嘧啶衍生物，是消化系统肿瘤最常用的化疗药之一[5]。为了更好地了解替吉奥联合放疗治疗中晚期食管癌的效果，本研究观察了替吉奥同步累及野放疗治疗中晚期食管癌的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集滨州医学院附属医院2018年1月至2020年10月收治的中晚期食管癌患者作为研究对象。纳入标准：①经病理证实为鳞癌、腺癌等，食管癌诊断明确；②分期为Ⅱ-Ⅳ期；③拒绝手术治疗或手术治疗无法达到R0切除的患者；④ECOG评分≤2分；⑤无放化疗禁忌证。排除标准：①合并其他部位原发恶性肿瘤；②合并严重心、肺、肝、肾功能疾病；③院外未接受过任何抗肿瘤治疗；④影像学表现上无明显穿孔或外侵征象。按照治疗方式将符合纳入标准的患者分为同步放化疗组和单纯放疗组。同步放化疗组31例，其中男24例，女7例；年龄55～77岁，平均(67.7±4.8)岁；肿瘤部位位于胸下段12例，胸中段11例，胸上段6例，颈段2例；TMN分期II期8例，III期19例，IV期7例；鳞癌31例，腺癌1例。单纯放疗组34例，其中男25例，女9例；年龄56～83岁，平均(70.5±7.262)岁；肿瘤部位位于胸下段14例，胸中段11例，胸上段7例，颈段1例；TMN分期II期6例，III期17例，IV期8例；鳞癌33例，高级别癌1例。两组患者年龄、性别、肿瘤部位、临床分期以及病理类型等资料差异无统计学意义(P>0.05)，组间有可比性。

1.2 治疗方法 单纯放疗组：放疗方式选择三维调强放疗。行大孔径CT模拟定位，定位前嘱患者禁食，口服500 mL造影剂水，显像食管，辅助取仰卧位，头先进，热塑体膜固定体位，胸部建立坐标体系，贴体表扫描银针，强化螺旋CT扫描。CT图像导入至Varian Eclipse计划系统。照射野包括原发肿瘤及转移淋巴结，不包括淋巴结引流区，临床靶体积为勾画肿瘤体积外放0.5 cm、上下外扩3 cm，计划靶体积在勾画肿瘤体积的基础上外放0.5 cm。95%受照剂量为50～60 Gy，分25～30次照射，每周5次，每次1.8～2.0 Gy。

同步放化疗组：放疗的基础上联合替吉奥全身化疗治疗,照射模式选择累及野照射,不包括淋巴结引流区，替吉奥40 mg～60 mg/次，每日2次，共14日，每3周为1个疗程，连续治疗2个疗程后复查胸部CT，毒副反应处理及化疗剂量调整按照CTCAE 4.00标准进行。

1.3 观察指标 观察两组患者临床疗效。疗效评价标准：完全缓解(CR)，肿瘤减小>75%或彻底消失；部分缓解 (PR)，肿瘤减小50%～75%；疾病稳定(SD)，肿瘤减小 <50%或病变进展程度<25%；疾病进展(PD)，病变进展程度>25%或出现新病灶。总有效率=(CR+PR )/总例数×100%

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。定量资料以(±s)表示，组间比较采用t检验；定性资料的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 同步放化疗组总有效率(64.5%)高于单纯放疗组有效率(38.2%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者近期疗效比较

2.2 两组不良反应比较

表3 两组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨论

在全球的食管癌患者中，鳞状细胞癌(ESCC)约占80%，而在我国华北地区，这个比例已超过90%[6]。随着近年来人们生活水平的提高，暴饮暴食，刺激性饮食等不良生活习惯导致食管癌发病率逐年升高。目前，手术是治疗食管癌的主要方式，但由于食管癌早期症状并不明显，多数患者在就诊时已失去手术机会，RTOG 85-01奠定了局部晚期食管癌同步放化疗的地位，因此放化疗联合仍然是中晚期食管癌的主要治疗方式[7]。替吉奥是一种口服的氟尿嘧啶衍生物，主要成分包含替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西。其中，替加氟是5-氟尿嘧啶(5-Fu)的前体药物，它可以在体内转化为5-Fu，吉美拉西主要通过拮抗二氢嘧啶脱氢酶抑制5-FU的降解，进而延长5-FU在血液和肿瘤中的作用时间[8]。此外，替吉奥可以抑制放疗后的肿瘤细胞增殖，具有良好的放疗增敏的作用[9]。同步放化疗是不可手术局部晚期食管癌的标准治疗模式，在国际上，根治性同步放疗的推荐剂量为50.0 Gy～50.4 Gy，但由于我国食管癌与西方国家在病理类型、生物学行为等方面大有不同，在我国，根治性放疗剂量仍倾向于60Gy[10]。对于不愿手术或者无手术指征的患者，同步放化疗不失为一种理想的选择[11]。

食管癌具有高淋巴结转移率，其转移模式难以预测。既往研究多采用选择性淋巴结照射模式联合替吉奥治疗，此次研究我们选择了累及野放疗联合化疗。有研究表明，对于食管胸中、下段鳞状细胞癌患者，相比扩大野适形放射治疗，常规野和累及野适形放疗在总生存率、局部控制率、无进展生存率及无转移生存率方面显示出明显的优势。选择性淋巴结照射会增加照射范围，但放射相关不良反应也会随之增加，应用累及野照射可以在不影响有效率的前提下，明显减少放射相关不良反应[12]。在本次研究中所有患者均接受累及野照射的治疗模式。

本次研究中我们发现，经过治疗3个月后，放化疗联合组患者的部分缓解数较多，整体有效率为64.5%，高于对照组38.2%的有效率，差异有统计学意义(P<0.05)，说明疾病的整体控制效果优于单纯放疗组。此外，同步放化疗组的进展患者占比(16.1%)低于单纯放疗组(44.1%)，差异有统计学意义(P<0.05)。说明同步放化疗组治疗后肿瘤进展率低于单纯放疗组。横向对比有关食管癌同步放化疗疗效研究，本研究中无论是单纯放疗还是同步放化疗，整体有效率相对偏低，考虑中晚期患者纳入较多，且患者年龄整体偏高所致，故两组均未见完全缓解病例。不良反应，放化疗联合组胃肠道反应、骨髓抑制、放射性食管炎的发生率均高于对照组，但骨髓抑制及放射性食管炎发生率与治疗组相比，差异无统计学意义，两组患者不良反应均为1～2级，所有患者均未出现因不良反应过重而中断治疗的情况。该结果说明相比较单纯放疗，联合同步口服替吉奥治疗不会明显增加骨髓抑制和放射性食管炎不良反应的发生率，虽然会增加胃肠道反应发生率，但安全可控。

综上所述，替吉奥同步累及野放疗治疗中晚期食管癌不仅简单易行，且近期疗效肯定，耐受性良好，患者能免受传统静脉化疗引起的静脉炎，患者接受性较好，同时不会明显增加不良反应的发生率，是中晚期食管癌的有效治疗方案，值得临床上推广。然而本研究时间与样本量有限，有待后续进一步探讨替吉奥联合同步放疗对中晚期食管癌远期生存影响。