封堵术对卵圆孔未闭伴偏头痛的作用

程帅，梁善福，张申伟，孙运

卵圆孔是胎儿时期重要的血液循环通道，一般在胎儿出生后5～7个月后房间隔的继发隔和原发隔相互黏连使得卵圆孔闭合，如果出生3年后仍未闭合则为卵圆孔未闭（PFO）[1]。PFO一种常见的心脏结构异常的先天性心脏病。相关研究显示约25%的成人有卵圆孔未闭[2]。长期以来一直认为PFO无明显临床意义。偏头痛是常见的致残性疾病之一，在西方人群中，男性和女性偏头痛的发生率分别为6.1%和17.6%[3]，在中国人群当中，其平均发病率可达到9.3%[4]。目前偏头痛的发病机制尚未完全明确，在1998年Del Sette等[5]率先报道偏头痛患者中PFO的发生率高于对照组，对比44例偏头痛患者与50例无脑血管疾病、无偏头痛的正常人PFO的发生率（41% vs. 16%，P＜0.005）。1年后，Anzola等[6]再次报道偏头痛患者中PFO阳性率高于无偏头痛对照组，其中偏头痛组PFO阳性率为48%（54/113），此后一系列研究显示，PFO的阳性率在偏头痛患者中高于非偏头痛患者。因此更多的学者开始重视和研究关注PFO与偏头痛的关系[7,8]，得出PFO的阳性率在偏头痛患者中高于非偏头痛患者[9]和PFO患者先兆性偏头痛的发病率是正常人的3.4倍，无先兆偏头痛的发病率是正常发病率的2.5倍[10]。本文旨在对郑州市第七人民医院（郑州市心血管病医院）诊断为卵圆孔未闭并进行封堵治疗的患者进行分析，探讨PF0伴偏头痛的影响因素以及介入封堵治疗对PFO伴偏头痛患者的可靠性、安全性和疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准纳入标准：行发泡试验明确诊断卵圆孔未闭的患者；我院神经内科会诊后明确诊断偏头痛患者；能够完成复查及随访；临床资料完整。排除标准：因严重心脏肺部疾患不能耐受发泡试验检查；明确其他原因的器质性疾病引起偏头痛者；因意识障碍、认知协调障碍等疾病而无法完成标准Valsalva动作，不能配合检查的患者；伴严重肝肾功能不全等疾病者；对本研究所用药物过敏或存在相关药物禁忌证者。

1.2 研究对象选取 2014年1月～2019年12月于郑州市第七人民医院心内科诊断PFO患者70 例，其中合并偏头痛者42例，42例中同意行封堵手术者39例，成功封堵者38例，1例因导丝无法通过卵圆孔而失败。入选同期我院非PFO者95例，其中合并偏头痛者30例。所有患者均完善肝肾功能、凝血、心电图、经颅多普勒对比增强试验（cTCD）和经胸右心声学造影检查（cTTE）等检查。对偏头痛患者于术前行头痛影响生活质量因子-6评分（HIT-6）量表检测、疼痛评分。入选患者均自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.3 仪器检查方法选择PHILIPS 7500心超诊断仪完成cTTE。方法：于患者左肘中静脉置入（18F）留置针，接三通管，准备生理盐水100 ml，20 ml空针两支。首先制备活性生理盐水，20 ml注射器提取8 ml生理盐水和1 ml空气，将其与H型三联三通管连接；连接后抽取静脉血1 ml。调整三通管使两个注射器交通，反复抽吸10次，使管内的空气，血液和生理盐水形成完全混悬液。cTTE：一般选择心尖四腔心切面或心尖两腔心切面，于患者静息状态下快速推注激活盐水，观察右心房及右心室有无强光点微泡显影，发现显影后观察左心房及左心室有无微泡显影，记录显影时间和数量；嘱患者行Valsalva动作，即深吸气后屏住气，用力呼气同时憋住，以增加肺内压力，同时注射激活盐水，观察超声显示微泡进入右心房及右心室时，允许患者放松呼气并观察左心房及心室中微泡显影情况及，通过观察左心腔微泡显影的多少，来判断 RLS量。按静止的单帧图像上左心腔内出现的微泡数量将 RLS分级[11]，0级：左心腔内没有微泡，无RLS；Ⅰ级：左心腔内1～10个微泡/帧，为少量 RLS；Ⅱ级：左心腔内10～30个微泡/帧，为中量 RLS；Ⅲ级：左心腔内可见＞30个微泡/帧，或左心腔几乎充满微泡，心腔浑浊，为大量RLS（图1）。

图1 RLS分级（从左至右分别为：Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级）

1.4 经皮PFO介入封堵术完善相关检查后对于cTTE检查RLSII级及以上患者同时行cTCD仍提示Ⅱ级及以上患者择期行经皮PFO封堵术。使用1%的利多卡因局麻右股静脉穿刺部位，置入鞘管，沿鞘管注入肝素，沿鞘管送入导丝穿过卵圆孔到达肺静脉，在导丝引导下送输送鞘至左心房侧，撤出内芯，送入载有根据卵圆孔的大小选用（18/18 mm、18/25 mm、30/30 mm和25/35 mm）大小合适的封堵器[Amplatzer]的输送钢缆通过输送鞘至左心房侧，释放前伞，后拉输送鞘，行牵拉试验，使前伞紧贴房间隔左侧面，释放后伞并经心脏彩超证实封堵器位置良好，无明显残余分流。释放封堵器后再次行心脏彩超示： 封堵器位置、形态良好，无明显分流。术后口服阿司匹林3～5 mg/（kg·d）6 个月及氯吡格雷75 mg/d，3 个月。

1.5 观察指标指标包括：PFO组与非PFO组间性别、年龄、偏头痛、高血压、糖尿病、吸烟、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HD-C）等。观察卵圆孔未闭对偏头痛发生的影响；比较卵圆孔未闭患者RLS分级与偏头痛的发生率，以及卵圆孔未闭患者RLS分级与偏头痛患者疼痛严重程度的影响；对比行封堵术前后偏头痛患者头痛程度以及头痛影响生活治疗评分。观察观术后封堵器位置及并发症情况。

1.6 统计学方法采用SPSS 19.0软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较两组患者在性别、年龄、高血压、糖尿病、吸烟、TC、TG、LDL-C、HDL-C等方面无统计学差异（P＞0.05），但PFO组偏头痛发病人数较非PFO组明显偏高，差异有统计学意义（P＜0.05），表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 不同RLS分级偏头痛发生人数比较PFO组70例，分为偏头痛组42例，非偏头痛组者28例，其中按照RLS分级，偏头痛组Ⅰ级4例（9.5%），Ⅱ级14例（33.3%），Ⅲ级24例（57.2%），非偏头痛组Ⅰ级7例（25.0%），Ⅱ级13例（46.4%），Ⅲ级8例（28.6%）。对比发现，RLS分级越高其偏头痛发生就越高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 不同RLS分级中头痛严重程度例数比较PFO组70例中，合并偏头痛者42例，按照RLS分级，Ⅰ级4例，Ⅱ级12例，Ⅲ级22例，按照头痛程度评分，其中RLSⅠ级轻度3例，中度1例，重度0例，RLSⅡ级轻度1例，中度8例，重度3例，RLSⅢ级轻度1例，中度6例，重度15例，行组间检验提示不同RLS分级中，患者头痛严重程度均布不同，分级越高，其头痛程度越严重，差异有统计学意义P＜0.001。42例偏头痛者中，39例同意行封堵治疗，其中1例因导丝无法通过卵圆孔手术失败，其余38例均封堵成功。对比38例患者前术与术后1年，头痛程度评分以及头痛影响生活子-6评分，提示术后1年头痛评分以及头痛影响生活质量因子-6评分均较术前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.001，P=0.017），表2。

表2 术前术后疼痛评分、头痛影响生活质量因子-6评分比较

2.4 RLS分级与头痛程度相关性分析对42例偏头痛患者，根据不同RLS分级和偏头痛严重程度，进行Speaman秩相关性分析提示，RLS分级与头痛程度呈正相关性，相关系数γ=0.600，行统计检验提示P=0.000，提示相关性成立。

2.5 术后1年随访情况术后1年未发现任何并发症。均未发现心内膜炎、原位血栓形成、封堵器脱落等并发症。

3 讨论

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，其病情特征为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛，且多发生于偏侧头部，常常合并恶心、呕吐、畏光等症状。约1/3偏头痛患者在发病前期可出现神经系统先兆症状[12]。严重的偏头痛能显著影响患者的生活质量、工作和心情，对患者精神上和生理上均产生了巨大压力。偏头痛的发病机制复杂，目前没有任何一种单一的原因来解释偏头痛的发病机制。卵圆孔位于胚胎发育期第一房间隔与第二房间隔的交界处，它是形成的一个隧道样结构，使得来自胎盘含氧量高的血流进入体循环，出生后，由于右房-左房间产生压力，使得第一房间隔紧紧贴靠于第二房间隔，使卵圆孔关闭，如果两隔没有完全闭合，成为卵圆孔未闭。既往观点认为，即使卵圆孔未闭合，其对血流动力学无明显影响，一般不引起临床症状，故并未对其重视。随着相关研究的进展，越来越多的证据证明，卵圆孔未闭与偏头痛、隐源性脑卒中相关[13,14]。研究显示，偏头痛患者中PFO的发病率明显偏高，相关学者推测其与在肺循环代谢的静脉微栓子、5-羟色胺和其他代谢物质绕过肺循环的消除滤过功能直接进入体循环，刺激三叉神经以及脑血管从而产生偏头痛[15,16]。同时在大鼠实验模型中，从颈动脉注射微栓子可以导致大鼠皮质扩散性抑制也是目前偏头痛发生的机制之一[17]。本研究显示PFO组偏头痛发病人数较非PFO组明显偏高，差异有统计学意义（P＜0.05）。通过亚组分析还显示，RLS分级越高其偏头痛发生就越高（P＜0.05），对偏头痛患者进行疼痛评分，显示RLS分级越高，其偏头痛程度就越重，差异有统计学意义（P＜0.05），考虑其分流量越多，其静脉血中微栓子、5-羟色胺和代谢产物进入体循环的就越多，引起头痛程度就越重。对其进行相关分析显示，RLS分流量与疼痛程度成正相关。

目前对于偏头痛的治疗，主要包括非药物、药物预防和药物止痛等治疗，自2000年首次报道经导管封堵PFO可减轻偏头痛症状来[13]。Vigna C等对偏头痛、PFO和亚临床脑损伤患者经导管封堵PFO治疗与药物治疗效果对比的研究发现，封堵术组在偏头痛发作总次数、偏头痛完全缓解率、减少50%以上发作次数等指标上，相对于药物治疗组均有更好的效果[19]。我国近年来也开始进行经导管封堵PFO治疗偏头痛研究相关研究，本研究显示，共有38例行卵圆孔封堵成功，对比封堵前和封堵1年后，其疼痛评分和头痛影响生活质量因子-6评分均较前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），Kimmelstiel等[20]用偏头痛残疾程度评估问卷（MIDAS）评估患者偏头痛发作严重程度、频率及对生活质量的影响。他们发现83%封堵术后患者偏头痛发作频率减少，与本研究结果相符。但本研究同时发现，偏头痛持续时间较长者头痛程度降低缓慢，其中2例术后患者仍需要药物止痛治疗。本研究显示，患者疼痛程度与RLS分流量成正相关，封堵器植入后，封堵器表面内皮化，关闭右向左分流，从而明显减轻患者疼痛症状。

虽然目前对于偏头痛的治疗仍以药物止痛为主，但对于频发发作、严重影响患者生活的顽固性偏头痛合并PFO患者，在仔细评估患者病情以及征得患者同意后，并且考虑PFO是偏头痛发作的触发机制之一的可尝试行PFO封堵，相关实验也证实了经导管封堵术的安全性，在经验丰富的医学中心严重并发症的发生率很低，通常＜5%，但心脏压塞、心肌梗死、心律失常、卒中、血栓的可能性仍然存在[21,22]。我们仍要注意手术并发症的处理与预防。由于本研究样本较少，观察时间段，结论仍存在一定局限应，今后有待于更多的多中心、随机对照等前瞻性研究提供充足循证医学证据，进一步证实PFO封堵治疗，能否成为治疗顽固性偏头痛的一线治疗手段以及写入相关指南。