尼可地尔对高龄老年冠心病合并2型糖尿病患者血运重建后心绞痛及血管内皮功能的影响

毕磊，田国祥，樊茹，张峰，李响，武云涛

高龄冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）合并2型糖尿病（T2DM）患者，经过血运重建后如心绞痛再发作，治疗难度大，因年龄、肾功能、血管内皮细胞损伤重，动脉硬化呈弥漫型，微小血管病变重，不适合行再次血运重建，药物保守治疗是高龄老年冠心病合并2型糖尿病患者血运重建后心绞痛发作的主要治疗手段。尼可地尔应用于临床，治疗CHD心绞痛、微血管心绞痛已有较多研究。对于高龄CHD合并T2DM血运重建后如心绞痛再发作的疗效如何，研究尚少。本研究旨在探讨尼可地尔对高龄CHD合并T2DM患者血运重建后心绞痛发作的临床疗效及安全性及对血管内皮细胞功能的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2014年1月至2019年1月于解放军总医院第七医学中心老年医学科心血管病区住院的高龄CHD合并T2DM并且再次发作心绞痛的患者116例，所有入选患者既往均行经皮冠脉介入治疗（PCI）或冠脉旁路移植术（CABG）治疗。随机分为试验组和对照组，每组各58例。排除急性心肌梗死、肺部感染、休克、严重肺功能不全及肝肾功能不全、痴呆患者、恶性肿瘤、风湿免疫疾病、各种疾病致卧床患者。

1.2 方法两组患者按照CHD二级预防治疗方案和T2DM糖尿病治疗方案及是否合并房颤给予抗血小板聚集或抗凝、扩张冠脉、控制血压、血糖、血脂类药物。基本用药为单硝酸异山梨酯、拜阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、达比加群酯、利伐沙斑、钙离子拮抗子、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、他汀类药物、控制心率的药物伊伐布雷定、能量制剂如盐酸曲美他嗪或辅酶Q10、胰岛素或口服降糖药物等，所有用药的厂家两组一致。观察期间出现心力衰竭加重或恶性心律失常按相应处理原则治疗。

试验组在上述药物基础上口服尼可地尔片（日本中外制药株式会社制药，注册号H20150022，规格5 mg/片）5 mg，3/d，治疗观察4周。观察两组患者治疗前后心绞痛发作的频率和发作的持续时间及不良反应。采用血管内皮功能监测仪Endo PAT2000测定血管内皮功能指数（RHI），评估血管内皮功能，RHI≥1.67为血管内皮细胞功能正常[1]。

1.3 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，两组均数比较采用两样本t检验，计数资料以例数、百分率表示，两组率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较两组患者在年龄、性别、吸烟、体质指数、血压控制、空腹血糖、血脂、肝肾功能、合并高血压、心房纤颤、脑梗塞、心绞痛分级和心功能分级及合并用药上比较均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组心绞痛发生情况比较两组患者治疗后心绞痛发作次数与持续时间与治疗前均有所减少，但试验组治疗后心绞痛发生次数及持续时间均少于对照组（P＜0.05），表2。

表2 两组患者治疗前后心绞痛发生情况比较

2.3 两组治疗前后RHI指标比较两组治疗后RHI较治疗前明显升高，试验组治疗4W后RHI较对照组治疗后明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），表3。

表3 两组患者治疗前后 RHI比较

2.4 两组不良反应比较治疗过程中，试验组3例患者发生轻微的不良反应：头痛、低血压，未见明显其他不良反应，两组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗前后均未出现明显肝、肾功能损害。观察期间均未发生心血管事件。

2.5 各因素之间的相关性分析采用Pearson相关性分析发现， 高龄CHD合并T2DM经血运重建后心绞痛发生次数及持续时间与RHI呈副相关，相关系数r分别是-0.395，-0.401（P均＜0.05）。

3 讨论

高龄CHD合并T2DM患者冠脉多为多支病变，病变复杂，呈多支多部位弥漫性病变等特点，经血运重建的患者越来越多，且高龄CHD合并T2DM患者微小血管病变也较重，合并心功能不全的人数增多。T2DM患者合并CHD是其导致死亡的主要原因[2]。因高龄、肝肾功能减退、血管情况复杂、家属对手术风险的担忧等因素不适合再次血运重建，药物治疗是高龄老年CHD合并T2DM 患者心绞痛发作的主要手段。

心绞痛的发病机制可是冠脉阻塞性病变，也可以是非阻塞性冠脉病变及冠脉微血管循环障碍和冠脉痉挛引起[3]。高龄老年CHD患者同时合并多种疾病如高血压、脑梗死、心房纤颤等，尤其是合并T2DM存在微血管病变及血管内皮细胞功能损伤较重。研究表明有心绞痛症状的非阻塞性冠脉狭窄的CHD患者，远期心血管事件风险显著增高[4]。所以对于超高龄老年CHD合并T2DM患者血运重建后心绞痛发作的药物治疗需综合多种危险因素及各种血管病变的可能性给予综合治疗，以进一步提高高龄老年CHD合并T2DM心绞痛患者的生活质量及延长寿命。传统治疗心绞痛的药物如硝酸酯类，因小血管内缺乏催化硝酸酯类与体内半胱氨酸和谷胱甘肽等含巯基的物质脱硝基生成一氧化氮（NO）所必需的酶，对＜300 μm的微血管无效[5]；钙离子拮抗剂主要作用于心室肌上的L-型钙通道，而冠脉微血管上主要为T-型钙通道；硝普钠主要使非缺血区域的微血管扩张，易产生冠脉“窃血”现象，对血压影响大。尼可地尔是新型抗心绞痛药物，它是通过激活细胞内鸟苷酸环化酶，使细胞内钙离子外流，引起血管平滑肌松弛和舒张血管，扩张冠脉，防止冠脉痉挛[6]。尼可地尔通过促进钾-ATP开放增加细胞内钾离子外流， 扩张微小冠脉，改善患者微小冠脉以改善心肌供血从而提高心功能，改善生活质量[7]。尼可地尔作用于微血管病变的机制主要是：一是作用于血管平滑肌细胞膜，通过NO依赖或NO不依赖扩张血管，舒张血管平滑肌，解除冠脉痉挛；二是作用于线粒体膜，增加心肌灌注，参与心肌细胞代谢调节线粒体功能，起到缺血预适应作用。NO 是一种与血管内皮功能相关的重要分子，通过舒张血管，抑制血管平滑肌细胞增殖以及抑制血小板聚集，发挥抗动脉粥样硬化和抗血栓作用[7]，达到改善血管内皮功能的作用[8]。血管内皮细胞功能改善后冠脉及心肌微血管功能得到改善，减少心绞痛发作。

本研究入选人群为高龄老年CHD合并T2DM患者血运重建后心绞痛发作的患者，心绞痛病程长，顽固，易再发，在常规CHD二级预防治疗加降血糖治疗基础上，试验组加用尼可地尔治疗后，心绞痛发生次数及持续时间均少于对照组。试验组治疗后RHI较治疗前及对照组明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗过程发生轻微头痛、低血压等不良反应发生率两组差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗前后均未出现明显肝、肾功能损害，试验组也未影响血糖的控制，与Reimannd等研究一致。观察期间均未发生心血管事件。本研究表明，在常规抗心绞痛治疗基础上，使用尼可地尔后心绞痛发作频次及持续时间明显减少，血管内皮细胞功能也改善。说明尼可地尔能够进一步改善高龄老年CHD合并T2DM患者的临床症状和明显降低心绞痛发生风险，较传统的抗心绞痛治疗疗效显著，与Hattori等研究一致。

因此，对于高龄老年CHD合并T2DM患者血运重建后心绞痛再发患者在常规CHD二级预防治疗基础上积极应用尼可地尔，能够有效缓解临床症状、降低心绞痛发作、改善血管内皮功能、不影响血糖的控制，安全有效。本研究病例数较少，应用剂量为常规剂量，加大尼可地尔剂量及静脉应用尼可地尔是否能够产生更佳的疗效需更大样本量，随访时间更长的研究。