应用尿微量蛋白系列对比等渗造影剂与次高渗造影剂对肾损伤的临床研究

田佳丽，张勤，肖模超，王立峰，汤松涛，崔旭东

随着介入医学及影像学的迅速发展，大量的造影剂应用于临床患者，造影剂所带来副作用[1]，尤其是造影剂肾病（CIN）严重危害患者的生命与健康[2]。据统计造影剂肾病已经成为医院获得性急性肾衰竭的第三位原因。研究表明应用安全有效的造影剂以及早发现、早诊断、早治疗造影剂肾病有助于预防CIN。碘克沙醇是等渗造影剂，被誉为造影剂的里程碑，但临床研究对其评价喜忧参半[3,4]，渗透压、粘滞度在造影剂肾病中孰轻孰重，一直成为争论的焦点。目前临床多应用血肌酐评价造影剂肾病，而肌酐是肾功的晚期指标，不能诊断造影剂肾病的早期、亚临床病变。基于以上研究背景，本课题联合应用血肌酐（Scr）及尿微量蛋白系列（微量白蛋白、转铁蛋白、尿免疫球蛋白、1-微球蛋白）[5,6]，观察冠脉介入手术患者100例，旨在更精准评价等渗造影剂与次高渗造影剂对肾脏的损伤。

1 资料与方法

1.1 研究对象入选2017年1月至2018年12月于哈尔滨医科大学附属第四医院心内科择期行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术的患者100例，并将其随机分为等渗造影剂组（碘克沙醇组，n=50）和次高渗造影剂组（碘普罗胺组，n=50）。入选标准（符合下列五项者入选）：年龄在45～75岁，行PCI手术，肌酐＜110 μmol/L，无碘造影剂过敏史，肝功能正常。排除标准（符合下列任何一项者排除）：腹膜透析或血液透析治疗中，恶性肿瘤，最近1周内接受过造影剂检查的患者，孕妇，心力衰竭患者，急性心肌梗死患者，服用肾损害药物者，给予肾保护治疗者，依从性差者，急慢性感染，贫血，甲功异常，服用二甲双胍或使用利尿剂。

1.2 方法

1.2.1 临床资料记录患者的性别、年龄、体重，基础病史（高血压、糖尿病史），用药情况（是否使用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、非甾体类抗炎药等），冠脉介入手术情况（术式及病变血管数目），造影剂名称及剂量，水化情况及围手术期间检查（血常规、肝功、血糖、血脂、肾功、心脏彩超）。

1.2.2 干预方法所有患者术前48 h停用利尿剂，糖尿病患者停用双胍类降糖药，改用胰岛素。PCI前6 h起给予0.9%氯化钠溶液，以1 ml/（kg·h）的速率静脉水化至PCI后12 h，低盐低脂低蛋白饮食，避免剧烈运动。

1.2.3 观察指标术前3 d内检测血肌酐、尿微量蛋白系列及尿肌酐；术后第1 d检测尿微量蛋白系列及尿肌酐，术后第3 d检测血肌酐。

1.2.4 造影剂肾病的诊断标准造影剂肾病[7]（CIN）是指接触造影剂（CM） 2～3 d后，肌酐（Scr）水平较基础水平升高≥25%或≥44.2 μmol/L，并排除其他原因的急性肾损害。

1.2.5 尿微量蛋白系列在肾脏早期损伤时，尿蛋白已有微量的增加，但还不能用常规方法检测出，此时称为微量蛋白尿，是肾病早期损伤的最敏感指标，本研究应用免疫比浊法进行检测。尿微量蛋白系列包括尿微量白蛋白（MA）、尿转铁蛋白（TRU）、尿免疫球蛋白（IGU）、1-微球蛋白（A1M）。尿微量蛋白系列能反映球-管功能：MA、TRU为小分子蛋白[8,9]，正常尿液中含量极低，如MA和或TRU升高，提示肾小球滤过屏障轻度受损（选择性蛋白尿）；IGU为大分子蛋白[10]，由于肾小球基底膜的选择性功能，不易透过，当尿中大量出现IGU，说明肾小球滤过屏障重度受损（非选择性蛋白尿）。A1M为小分子蛋白[11]，经肾小球滤出，99%被肾小管再吸收分解，如A1M升高，提示肾小管重吸收功能受损（肾小管性蛋白尿）。上述五项蛋白升高，提示肾小球和肾小管都受损（混合性蛋白尿），图1。

图1 尿微量蛋白系列的病理意义

本研究中收集的尿标本为晨尿，非24 h尿，故应用尿微量白蛋白/尿肌酐（mAlb/Cr）代替 24 h尿微量白蛋白测定[12]。尿微量蛋白系列阳性标准：是指接触造影剂24 h内，尿微量蛋白各数值水平超出正常参考值高限，并较基础水平升高≥25%，并排除其他原因的尿蛋白阳性。

1.3 统计学分析采用SPSS 10.0软件进行统计学分析，计量资料进行正态分布，如具有方差齐性，所有指标均用（±s）表示，采用单因素方差分析，多个样本均数间的两两比较用SNK-q检验。计数资料用百分率表示，采用χ2检验，多个样本率间的两两比较采用χ2分割法；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本情况比较两组在年龄、性别、原发和（或）伴发疾病、药物使用等方面的差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，表1。

表1 两组患者的基本临床资料比较

2.2 两组CIN的发生率的比较100例患者中6例发生CIN（6.0 %），其中碘克沙醇组3例（6.0 %），碘普罗胺组3例（6.0 %），两组CIN发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。发生CIN的患者均为混合性蛋白尿阳性。

2.3 两组尿微量蛋白系列情况的比较碘克沙醇组与碘普罗胺组相比较，肾小球性蛋白尿（选择性蛋白尿及非选择性蛋白尿）的发生率无统计学差异（P＞0.05）。而碘克沙醇组肾小管性蛋白尿及混合性蛋白尿的发生率明显低于碘普罗胺组，差异具有统计学意义（P＜0.05），表2。

表2 两组尿微量蛋白系列情况的比较

3 讨论

随着介入医学的迅速发展，造影剂肾病已经成为医院获得性急性肾衰竭的第三位原因。所以应用安全有效的造影剂以及早发现、早诊断、早治疗造影剂肾病有助于预防和治疗造影剂肾病。既往国内外临床研究多从血肌酐的角度评价等渗造影剂与次高渗造影剂所致的肾损伤。本课题应用尿微量蛋白系列（肾脏早期损伤指标）对比等渗造影剂与次高渗造影剂对肾脏的损伤。

多项临床研究发现等渗造影剂（碘克沙醇）优于或等于次高渗造影剂[13,14]，本研究中，碘克沙醇、碘普罗胺所致造影剂肾病的发病率均为6.0%，差异无统计学意义，与既往的研究相符。血肌酐为肾功的晚期指标，只有当肌酐清除率（GFR）下降至正常人的1/3时血肌酐才升高，所以其不能用于诊断造影剂肾病的早期、亚临床病变，因而学者积极寻求优于血肌酐的早期化验指标以评价造影剂对肾脏的损害，如胱抑素C[15]、中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白和肾损伤分子1水平[16]等。目前尿微量蛋白系列（尤其尿微量白蛋白[17]）被广泛应用于糖尿病肾病的早期诊断，而国内外尚无同时应用尿微量蛋白四项指标观察CIN。尿微量蛋白系列具有以下诊断意义：①早期诊断，优于肌酐；②能评价肾脏的球—管功能（肾小球滤过功能及肾小管重吸收功能），③间接定位判断肾小球电荷屏障、筛网屏障、肾小管上皮损害；④指导治疗，评估预后。基于以上研究背景，本临床研究在血肌酐的基础上联合尿微量蛋白系列评价造影剂对肾脏的损伤，从而更精确对比等渗造影剂与次高渗造影剂的优劣。

本实验的结果显示：①碘克沙醇组与碘普罗胺组相比较，二者所致选择性蛋白尿的阳性率无统计学差异（P＞0.05），无一例患者单独出现非选择性蛋白尿（即出现IGU的患者均为混合性蛋白尿），提示等渗造影剂和次高渗造影剂对肾小球滤过功能及滤过屏障损害无差异。②碘克沙醇较碘普罗胺能明显降低肾小管性蛋白尿的阳性率，具有统计学差异（P＜0.05）。CIN的主要发病机制为髓质缺血、肾小管的直接毒性作用[18]。由于90%以上的水分在肾小管重吸收，故造影剂在肾小管中的浓度为血浆中的50～150倍，动物实验证实造影剂肾病的基本病理变化是肾小管坏死，肾间质弥漫水肿，肾小球病变不明显，所以很多学者认为造影剂诱导的急性肾损伤（CIAKI）[19]与急性肾小管坏死（ATN）密切相关。本实验发现次高渗造影剂对肾小管损伤重于等渗造影剂，与AndreucciM等[20]研究结果相一致，后续实验将研究尿微量蛋白与CIN肾小管病理损伤的关系。③碘克沙醇较碘普罗胺能明显降低混合性蛋白尿的阳性率，具有统计学差异（P＜0.05）。混合性蛋白尿具有早期诊断造影剂肾病的价值。碘克沙醇组导致3例患者出现混合性蛋白尿，且均发生了造影剂肾病；而碘普罗胺组导致10例患者出现混合性蛋白尿，其中3例患者均发生了造影剂肾病，另外7例患者的血肌酐水平分别较基础水平升高8%、10 %、12%、13 %、15、17%、19 %。但本实验发生造影剂肾病的例数少，后续研究可增加样本量，统计分析尿微量蛋白与造影剂肾病的相关性、及其对造影剂肾病早期诊断价值。

综上所述，本临床研究结果表明与次高渗造影剂相比较，等渗造影剂具有减少肾小管性蛋白尿及混合性蛋白尿的益处。后续研究需加大样本量、结合动物实验病理，系统评价尿微量蛋白系列在CIN诊断中的应用价值。