经验方生精3号方治疗肾虚血瘀型男性不育症疗效观察

莫 然，孙建明

(上海市第七人民医院，上海 200137)

据统计，在世界范围内大约有15%的育龄夫妻受到不孕不育的影响[1]，其中约40%与男性因素有关[2]。少、弱精子不育症是男性不育症最常见的病因。精子DNA碎片指数(DFI)是不育男性的重要检测指标[3]，体内氧化应激、精子凋亡异常和精子染色质组装异常等机制是引起其升高的主要原因[4]。氧化应激会产生大量的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，其通过破坏精子DNA损害人类精子的细胞内稳态而影响精子质量[5]。目前常以抗氧化剂(如维生素E)治疗[6]。祖国医学使用活血化瘀方法治疗精子DFI升高具有较好疗效[7]。前期研究发现，补肾活血法能够改善肾虚血瘀型男性不育症患者的精子活率以及精子活力[8-9]。本研究观察比较了生精3号方和维生素E对肾虚血瘀型男性不育症的治疗作用，旨在探索一种有效、安全、经济的男性不育症中医疗法。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①婚后同居1年以上，正常性生活，双方未采取避孕措施且非女方因素导致不育者;②入选男性患者均禁欲2～7 d且在此期间未排过精液，精液常规分析结果提示为弱精子症;③入选前3个月内，男性不育症患者没有服用过提升精子质量的药物;④符合肾虚血瘀型中医辨证；⑤签署知情同意书。

1.2排除标准 ①患有遗传性生殖系统疾病或者先天发育异常者，如睾丸发育异常、双侧睾丸体积偏小、染色体异常、相关精子基因缺失、隐睾等。②患有各类感染性生殖系统疾病者，如淋球菌感染、支原体感染、衣原体感染、解脲脲原体感染或者性传播疾病等。③曾经或当下患有其他可能影响精子质量的疾病，如青春期后腮腺炎、附睾结核、精索静脉曲张等。④有影响精子质量行为既往史者，如生殖系统手术史(包皮切除术除外)、放疗或化疗史、环境毒物接触史、药物依赖史等。⑤无精子症者。⑥合并重大疾病或其他慢性疾病者，如心、肝、肾、肺以及其他脏器损害、严重的心脑血管疾病或严重代谢类疾病等。⑦配偶患有影响受孕疾病者。⑧依从性差、未能持续系统规范治疗或拒绝复查、随诊者。

1.3一般资料 选择2018年10月—2020年10月就诊于上海市第七人民医院泌尿及生殖医学部男科门诊的肾虚血瘀型男性不育症患者共100例作为研究对象，随机分为治疗组和对照组各50例， 2组各有2例因未能坚持治疗而退出本次研究。治疗组年龄23～49(32.1±5.0)岁，病程1～8(4.85±2.14)年，体质指数(BMI)18～29(24.02±2.39)kg/m2；对照组年龄23～49(33.0±4.9)岁，病程1～8(4.44±2.31)年，BMI 18～29(23.57±2.67)kg/m2。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05),具有可比性。本研究经上海市第七人民医院医学伦理委员会审核通过(2021-7th-HIRB-018)。

1.4治疗方法

1.4.1治疗组 口服生精3号方，方药：鹿角15 g、淫羊藿10 g、肉苁蓉10 g、锁阳10 g、沙苑子10 g、熟地15 g、黄精15 g、白术15 g、桃仁15 g、红花6 g、牛膝10 g、蜂房10 g、川芎6 g、木香10 g、甘草5 g。采用同一批次中药，由上海市第七人民医院中药房代煎(将中药浸泡45 min，大火煮沸然后用小火煎30 min，冷却后装入袋中密封)。1剂/d，每次150 mL，2次/d，饭后半小时服用，连续治疗13周。

1.4.2对照组 给予维生素E 胶囊(浙江医药股份有限公司新昌制药厂， 国药准字H20003539，规格：100 mg×60粒)口服，100 mg/次，每天2次，共治疗13周。

1.5观察指标 ①于治疗前后手淫取精(取精前需禁欲2～7 d)，精液完全液化后进行精液常规分析，记录精子浓度、精子活率、精子前向运动率、正常形态精子率以及DFI。②参照《WHO人类精液检查与处理实验室手册》(第5版)[10]评定2组治疗效果，治愈：治疗过程中或治疗后配偶怀孕，精液参数恢复正常；显效：配偶未怀孕，但精液检查显示精子浓度≥15×106/mL，精子前向运动率≥32%，精子存活率≥40%；有效：精液各项指标有明显改善，精子浓度、精子存活率及精子前向运动率中至少有1项较治疗前改善>30%；无效：精液检查各参数均未见变化甚或恶化。总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。③治疗前后检测肝功能(谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、碱性磷酸酶)、肾功能(血尿素氮、血肌酐)、血常规(红细胞计数、白细胞计数、血红蛋白、中性粒细胞比例、血小板计数)，评估治疗安全性。

2 结 果

2.1精液参数变化情况比较 治疗后2组精子存活率、精子前向运动率、正常形态精子率均明显提高(P均<0.05)，DFI明显降低(P均<0.05)，2组精子浓度治疗前后比较差异无统计学意义(P均>0.05)。治疗后治疗组精子存活率、精子前向运动率、正常形态精子率均明显高于对照组(P均<0.05)，DFI明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组肾虚血瘀型男性不育症患者治疗前后精液参数比较

2.2临床疗效比较 治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组肾虚血瘀型男性不育症患者治疗13周后疗效比较 例(%)

2.3治疗安全性指标比较 2组治疗前后肝肾功能指标及血常规指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，且均在正常范围。见表3。

表3 2组肾虚血瘀型男性不育症患者治疗前后安全性指标比较

组别例数时间血红细胞/(×1012/L)血白细胞/(×109/L)血红蛋白/(g/L)中性粒细胞比例/%血小板计数/(×109/L)对照组48治疗前治疗13周后6.56±1.777.02±1.594.37±0.584.55±0.56140.25±9.19135.69±6.5659.79±8.9659.04±6.27216.93±18.19217.27±17.75治疗组48治疗前治疗13周后6.67±1.406.44±1.564.51±0.564.60±0.56139.10±11.85141.27±7.6060.33±9.0658.96±6.34216.27±17.23220.11±15.62

3 讨 论

近年我国男性不育症患病率呈上升趋势[11]，育龄男性精子活动率随着年龄的增长呈下降趋势[12]，DFI随着年龄的增大而增加[4]。良好的精子活力与妊娠率相关，随着学界对于不育症认识的不断加深，DFI成为除了精子密度、精子活力、正常精子形态等传统指标外新的男性精液检测指标。DFI能反映精子核内遗传物质的缺陷及完整程度，相对于精液质量常规分析，DFI能更好地预测男性生育能力，精子浓度、精子活率、精子活动力与DFI呈负相关[13-14]。DFI不仅影响男性精液质量，还会对辅助生殖技术的结局造成不良影响，具体表现为：当DFI显著升高后会通过降低囊胚形成率、可利用囊胚率及优质囊胚率，降低冻融囊胚移植后的临床妊娠率和种植率，增加冻融囊胚移植后的流产率等途径影响体外受精-胚胎移植成功率[15]。DFI升高可能与氧化应激有关。氧化应激是指细胞和组织中氧化作用和抗氧化系统的失衡，引起过多的ROS产生，继而攻击细胞，导致蛋白质功能受损、脂质被过氧化以及核酸的功能失调，最终致使细胞能量代谢受损甚至丧失，诱使细胞凋亡或者激活炎症[16]。

男性不育症属中医学“无子”“精冷”等范畴，病因复杂，临床常见病因有肾阴亏虚、肾阳不足、肾精亏损、肝气郁结、痰湿内阻、湿热下注、气滞血瘀、脾虚湿盛[17]，主要涉及肾、肝、脾三脏。肾藏精，主生长发育和生殖，主脏腑气化，精化气，肾精足则肾气充，肾精亏则肾气衰。《冯氏锦囊秘录》曰:“足于精者，百病不生，穷于精者，万邪蜂起。”人体生殖功能依赖于肾精和肾气的充盛，故而弱精子症病机以肾虚为本[18]。《黄帝内经·素问》中论述：“丈夫二八，肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子。”肾藏精，精化气，肾精充足，肾气化生有源，合以天癸、精气正常疏泄，方能有子。可见肾精(广义的精)充盛与否是决定能否有子的先决条件。肾中精华来源于肾中先天之精和脾胃的后天之精，二者相互资助，合为肾精(广义的精)。肾精所化生殖之精(狭义的精)正常施泄，故而有子。“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之，故五脏盛，乃能泻”。可见五脏生理功能失常也能造成肾虚，造成不育之结局。或先天禀赋不足，因禀受于父母的先天之精虚损，化生肾气乏源，可为精冷不育。或饮食失常、脾肾不足，后天之精不能充养先天，亦可致肾虚不育。肾为水火阴阳之宅，内寓元阴元阳，若肾阳亏虚，温煦无权，生殖之精化源乏力，可致不育。若肾阴亏损，相火妄动，扰动精室则可见遗精等症，日久阴损及阳可致不育。或肝气郁结，肝失疏泄，肾精不能正常施泄，可为精瘀，而成不育；亦有因肝失条达，而成木郁乘土之局面，损伤脾土健运升清功能，不能充养先天，造成肾精亏虚之不育。或情志失调，伤及心神，虚火内生，煎熬精血，可为不育。或肺失宣肃，通调水道失常，可见津液代谢异常，痰浊之邪堵塞经络，发为不育。此之谓：“五脏皆衰，筋骨解堕，天癸尽矣，故发鬓白，身体重，行步不正，而无子耳。”

现代人工作、生活方式以及饮食结构发生改变，工作压力增大、饮食多肥甘厚味易导致肝郁气滞、脾胃湿热。气滞则血行不畅，血运不利，壅遏经脉而成血瘀证，瘀血停于脏腑之间则影响脏腑生理功能的正常发挥，或随湿热之邪流注下行，瘀滞于阴囊、睾丸之中，引起睾丸、附睾温度升高、回流不畅，影响精子正常生成及活力。加之本病病程较长，久病易致瘀，故而治疗应注重活血化瘀。肾阳亏虚则精子活力低下，肾阴不足则滋养难继。生精3号方中鹿角、淫羊藿、肉苁蓉、锁阳温补肾阳；熟地滋补肾阴、益精填髓；沙苑子补益肝肾。如张介宾所言：“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷；善补阴者，必于阳中求阴则阴得阳生，而泉源不竭。”体内气血、阴阳相互依存、相互为用，又相互消长。如独用温热药补肾壮阳，势必会造成温热或温燥伤阴。所以取法右归饮，在补阳同时加入益精填髓的熟地，则阳得阴助，生化无穷。肾为先天之本，脾为后天之源，后天得补则能充养先天，方中黄精、白术健脾益气、补气养阴；阳化气、阴成形，阳气不足则气机运转不畅，加之久病入络、情志不舒加重瘀积，方中桃仁、红花、牛膝活血祛瘀、引血下行；蜂房、川芎、木香行气活血，通调枢机。甘草调和诸药。现代药理研究发现，补肾类中药能够通过调节下丘脑-垂体-性腺轴、睾丸以及附属性腺等组织功能，改善精子质量[19]。淫羊藿苷可作用于下丘脑-垂体-性腺轴，促进睾酮分泌，可减轻睾丸内氧化应激状态，抑制精子DNA损伤和精子凋亡[20]。熟地黄多糖、黄精具有抗氧化作用[21-22]。活血化瘀药物能改善前列腺、睾丸等部位的局部血液循环，促进精子的产生，可提高精子活力[23]。川芎可清除超氧自由基，且能促进产生清除自由基的酶[24]。

本研究结果显示，经过13周治疗后，2组精子浓度治疗前后比较差异无统计学意义，2组精子存活率、精子前向运动率、正常形态精子率显著提高，DFI降低，治疗组改善更明显；2组治疗前后安全性指标无明显变化。提示生精3号方能显著改善肾虚血瘀型男性不育症患者精液质量，明显降低DFI，且应用安全。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。