乳癖散结胶囊联合手术治疗乳腺增生结节的meta 分析与试验序贯分析

来保勇，楚爱景，贾丽燕，梁士兵，裴晓华，4

（1. 北京中医药大学第三附属医院，北京 100029；2. 北京中医药大学中医学院，北京 100029；3. 北京中医药大学循证医学中心，北京 100029；4.北京中医药大学房山医院，北京 102400）

乳腺增生结节是女性较为常见的乳房疾患，与乳腺组织生理性增生及其复旧失常导致的乳腺结构紊乱有密切关系［1，2］。该病高发于中、青年女性，其发病占乳房疾病的60%～70%，本病的发生、发展与患者年龄、生活方式、月经情况等相关［3］。乳腺腺体的不良增生会形成大小不等的乳腺结节或肿块，乳腺增生结节较大者，手术治疗效果确切、安全性高。然而，临床诊疗中约13%～20%的乳腺增生结节为多发病灶，单纯手术治疗不能帮助所有患者达到临床痊愈，部分患者远期疗效也不尽如人意，且单纯手术治疗的临床复发率较高，其远期临床疗效有待进一步提高［4，5］。因此，实际诊疗中一些患者需要采用手术联合药物治疗，目前常用西药包括雄激素制剂、黄体酮和激素受体拮抗剂（如三苯氧胺）等。但这些药物相关的副作用会对患者的健康造成不良影响［6］。中医、中药成为了很多医生和患者的选择。

乳癖散结胶囊是治疗乳腺增生相关病症的常见中成药之一，该药物已经被国家药典委员会收载于2010 年版《中国药典》［7］。既往共识建议其用于气滞血瘀所致的乳腺增生疾患，联合治症报告该药可联合外科手段用于乳腺增生结节相关病症的治疗［8］。目前研究多为单个研究，样本量较小，研究方法质量参差不齐，不同文献报告的结果不统一，证据缺乏严格的评价，乳癖散结胶囊联合手术治疗乳腺增生结节尚缺乏相关循证医学证据支持。本文旨在科学全面地评价乳癖散结胶囊联合手术干预治疗乳腺增生结节的疗效及安全性，以期为临床实践提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究对象和试验类型 根据乳腺增生诊治专家共识中相关诊断标准［1］诊断为良性乳腺增生结节，符合相关手术指征的患者；试验类型为随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。

1.1.2 干预措施 治疗组以乳癖散结胶囊联合相关手术治疗为主要干预措施；对照组为相关单纯手术干预，术后不使用其他相关药物进行治疗。试验组和对照组基础治疗一致。本文纳入研究需要在治疗后临床随访时间不少于2 个月。

1.1.3 结局指标 主要结局指标：（1）临床的痊愈情况；（2）治疗随访后的临床复发情况；（3）治疗后临床的综合疗效情况（用临床总有效率表示）。次要结局指标：（1）综合干预对患者相关激素水平的调节作用；（2）不良反应及不良事件信息。

1.1.4 排除标准（1）乳腺增生结节合并有其它疾病的研究；（2）疗效观察标准不确切以及治疗后未进行随访或者随访时间不足2 个月；（3）数据资料存在错误及存在重复发表的文献。

1.2 文献检索

系 统 检 索CNKI、VIP、WanFang、SinoMed、Pubmed 和Web of Science 数据库中包含乳癖散结胶囊联合手术疗法治疗良性乳腺增生结节的RCTs，检索时间为各库建库至2020 年4 月1 日。中文检索词为乳癖散结、中医、中西医、药物、手术、乳腺增生结节、乳腺结节和乳房结节；英文检索词为Rupi Sanjie，Traditional Chinese and western medicine，hyperplasia nodule of mammary gland and breast nodule。语言限定为中文和英文，根据不同数据库的特征分别进行主题词和自由检索。

1.3 文献筛选及资料提取

首先筛除重复文献，再基于研究题录信息进行初筛或查阅全文筛选，最终确定纳入分析的文献。资料提取包括文章基本信息、人口学资料、疾病相关信息、方法质量评价的关键要素、相关疗效和安全性结果等。

1.4 方法学质量评价

纳入文献的方法学质量评价基于Cochrane 手册中“risk of bias”评价工具进行，相关评价条目的偏倚风险根据文献报告情况依次评价为“低”、“高”或“不清楚”［9］。该过程由两名人员单独进行，如遇到分歧则通过讨论或请教第三方达成共识。

1.5 数据分析

数据分析主要用RevMan 5.3、Stata14.0 和TSAv0.9 等。基于相关结局资料使用试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA）分析估算meta 分析所需样本量和证据结果效应值强度，该部分分析过程使用TSAv0.9 软件完成［10］。二分类数据和连续变量分别用风险比（risk ratio，RR）和均值差（mean difference，MD）表示。荟萃分析的模型选择和异质性情况参考I2值决定，当I2≤25%用固定效应模型进行荟萃分析（异质性较小），反之选择随机效应模型（异质性中等）；当I2＞75%不直接进行荟萃分析，只对相关结果进行定性描述或对异质性来源进行分析处理后再次对结果进行荟萃分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果

检索数据库后共获取242 篇文献（包括VIP：43篇、WanFang：89 篇、CNKI：67 篇、SinoMed：41 篇、Pubmed 和Web of Science 各1 篇）。经过初筛和全文阅读筛选，最终纳入22 个研究［11-32］。详见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Literature screening flowchart

2.2 纳入研究的基本特征

本研究纳入22 项随机对照试验，各RCT 样本量为30 至157 例不等，所有研究共计受试者2 135例，纳入研究患者平均年龄为（36.15±3.22）岁，平均病程为（1.49±0.56）年。纳入研究主要发表在2009～2020 年。基本特征详见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic information of the included study

2.3 纳入文献质量评价

纳 入 文 献 有9 项［11，14，15，18，19，21，24，27，28］研 究 报 告 随 机方法为随机数字表，2 项研究运用抽签法进行随机分组［16，31］，一项研究［25］使用计算机进行随机。所有研究未报告随机隐藏（selection bias）和数据分析人员盲法（detection bias）。考虑纳入文献的手术干预具有一定特殊性，患者和实施者盲法（performance bias）的偏倚风险均为“高”。有一项［15］研究在疗效观察标准中报告了临床痊愈作为观察结局，但结果部分未报告相关结果，评价其为高偏倚风险。有5项研究［12，17，18，23，25］报告基线资料可比，但未报告相关的统计描述资料，这些研究的“其他偏倚”情况为“不清楚”。本研究纳入文献的整体方法学质量不高，详见图2。

图2 纳入研究各个偏倚风险项目的所占百分比Fig 2 The percentage of risk bias items of the included trials

2.4 疗效及安全性分析结果

2.4.1 临床痊愈率 有20 项研究报告了治疗后临床痊愈率［11-14，16-22，24-32］，研究间的异质性较小，采用固定效应模型（M-H Overall）合并数据，综合结果显示乳癖散结胶囊联合相关手术治疗组可以更有效促进乳腺增生结节术后患者的临床痊愈，联合组临床痊愈率高于单纯手术治疗组，差异有统计学意义［RR：1.63，95%CI（1.46，1.82），I²=0%，P＜0.01］。结果见图3。

图3 临床痊愈率的meta 分析结果Fig 3 Meta-analysis results of clinical cure rate

2.4.2 临床复发率 有10 项研究报告了术后临床复 发 率 情 况［11，14，17，19，21-23，27，29，30］，采 用 固 定 效 应 模 型（M-H Overall）合并数据，结果显示乳癖散结胶囊联合手术治疗乳腺增生结节的临床复发率低于单纯相关手术治疗，差异有统计学意义［RR：0.25，95%CI（0.17，0.37），I²=0%，P＜0.01］。 结 果见图4。

图4 临床复发率的meta 分析结果Fig 4 Meta-analysis results of clinical recurrence rate

2.4.3 临床总有效率 纳入研究均报告了治疗后的临床总有效率，合并研究间具有一定异质性（I2= 51%），考虑异质性主要来源于临床资料，采用随机效应模型合并分析数据，22 项研究［11-32］的meta 分析结果表明乳癖散结胶囊联合手术治疗乳腺增生结节的临床总有效率高于单纯手术治疗组，差别有统计学意义［RR：1.29，95%CI（1.22，1.37），I²=51%，P＜0.01］，结果见表2。

2.4.4 相关激素水平 有2 项研究［27，32］报告手术治疗联合乳癖散结胶囊组比单纯手术治疗组可以更有效地调整患者雌二醇激素和孕酮激素的水平恢复正常，差异有统计学意义，其结果为［MD：-29.68 pg/mL，95%CI（-37.68，-21.68），P＜0.01］和［MD：0.17 ng/mL，95%CI（0.12，0.23），P＜0.01］。有一项研究［32］报告与单纯手术治疗相比，手术治疗配合应用乳癖散结胶囊可以促进患者促黄体生成素和催乳素的水平恢复正常，结果见表2。

2.4.5 不 良 反 应 有18 项 研 究［11-20，22，24-28，30，31］报 告 了

T-试验组，C-对照组，NR-未报道，RPSJ-乳癖散结胶囊，乳癖散结胶囊0.53 g /粒。结局指标：①：治疗后临床总有效率情况；②：临床痊愈情况；③：临床复发情况；④：相关激素水平变化情况；⑤：安全性结局情况。不良反应情况，结果表明术后应用乳癖散结胶囊能减少不良反应的发生，但差异无统计学意义［RR：0.90，95%CI（0.54，1.49），I²=45% ，P=0.68］。不良反应主要涉及恶心呕吐、月经不调、便秘、轻微头晕、头痛等，多数症状在停止服药后可恢复正常。其余研究未报告不良反应情况。结果见表2。

表2 乳腺增生结节术后应用乳癖散结胶囊的疗效结果Tab 2 Efficacy of Rupi Sanjie capsule plus conventional surgical operation for the treatment of hyperplasia nodule of mammary gland

2.4.6 敏感性分析 本研究在荟萃分析过程中，对主要结局指标的临床痊愈率和临床复发率在采用固定效应模型分析（M-H Overall）的基础上，进一步用随机效应模型（D+L Overall）合并效应量以评估结果的稳定性。 结果显示不同方法合并结果的效应量值或森林图方向均未发生明显改变，这提示结果的稳定较好。详见上文图3 和图4。同时基于临床痊愈率结果采用逐一剔除文献的方法进行敏感性分析以评估结果的稳健性，相关研究被分别逐一剔除分析，所取得的结果均没有偏离效应值的区间范围，这说明尽管各研究间存在一定异质性，但结果较为稳定［33］，详见图5。

图5 临床痊愈率的敏感性分析Fig 5 Sensitivity analysis of clinical cure rate

2.4.7 实验序贯分析 基于纳入文献中结局指标临床复发率进行TSA 分析，TSA 分析的统计学数据设定为一类错误概率为（0.05），二类错误概率为（0.2），相对危险降低度为25%。分析的结果显示累计Z值（Z-curve）穿越了传统界值，同时也跨越了TSA 界值曲线，提示目前临床复发率meta 分析的疗效差异具有统计学意义，乳癖散结胶囊联合手术治疗乳腺增生结节在临床复发率方面具有优势［34］。另一方面，考虑累计Z-curve 在穿越了传统界值曲线后，结果呈现上下波动的趋势，其提示目前结果可能存在潜在不稳定性；同时累计研究的样本信息量目前尚没有达到期望值（n=1 814）。因此，目前所得疗效结论还需高质量研究进一步证实。结果见图6。

图6 临床复发率的TSA 分析结果Fig 6 TSA results of clinical recurrence rate

2.4.8 发表偏倚分析 基于主要结局指标临床痊愈率数据绘制倒漏斗图，以评估纳入文献的发表偏倚情况，倒漏斗图的散点分布基本对称，其结果提示尚不能认为纳入研究间存在显著发表偏倚，详见图7。为进一步评估发表偏倚情况，基于主要结局指标临床痊愈率数据结果进行Egger's 检验，其相关结果参考值（t=1.23，P=0.234）提示纳入研究间存在发表偏倚的 可 能 性 比 较 小（P＞0.05）［10，35］。Egger's 检 验的散点图分布如图8 所示。

图7 倒漏斗图分析Fig 7 Inverted funnel analysis

图8 发表偏倚的Egger's 检验结果Fig 8 Egger's publication bias plot

3 讨论

本研究共纳入了22 篇相关文献，涉及病例2 135例，综合结果显示乳癖散结胶囊联合手术治疗乳腺增生结节在临床痊愈和临床总有效率的远期疗效方面优于单纯手术治疗。现代研究认为乳腺增生结节也与患者的内分泌功能失调、雌激素和孕激素等增多有关，手术治疗可切除增生的乳腺体及乳腺管，但不能纠正患者内分泌失调情况，所以一些患者手术治疗后易复发［36，37］，这与本研究结果基本一致。本研究结果提示乳癖散结胶囊联合手术治疗一定程度上可帮助调节相关激素水平。另一方面，乳癖散结胶囊联合手术治疗减少了相关不良反应的发生，具有较好的安全性。此外，结果提示联合治疗可降低临床复发率，乳癖散结胶囊联合手术治疗的疗效优势为乳腺增生结节的综合治疗提供了参考。中医认为乳腺增生结节属于“乳癖”范畴，中医学认为乳癖的病因与肝、肾两脏相关，病机主要与肝郁气滞、冲任失调等有关，中医治疗根据患者临床表现情况，以疏肝理气、活血化瘀及调和冲任等为基本治则［38］。乳癖散结胶囊方中夏枯草和川芎以清肝泻火为要、僵蚕配合鳖甲可达软坚散结之功、柴胡配伍赤芍和当归则可活血化瘀、莪术配伍延胡索可行气止痛，诸药共奏疏肝理气和软坚散结之功效，达到治疗乳腺增生结节的作用［39］。考虑乳腺增生结节可累及多个腺体，手术针对可疑病灶及较大结节进行治疗，配合乳癖散结胶囊可对患者腺体结构及激素水平紊乱起到一定调节作用，达到了标本兼治的目的［27，32］。本研究也提示乳癖散结胶囊对相关激素水平有一定调节作用。

荟萃分析结果提示乳癖散结胶囊联合手术方法在治疗乳腺增生结节方面具有优势。但考虑到目前纳入的大部分文献的方法学质量不高，部分结局指标报告不充分，本文所得结论还需要高质量临床研究进一步证实。建议今后研究在设计和实施中参照CONSORT 声明进行，尤其在研究实施过程中重视随机、序列方案隐藏、对数据分析人员施盲和样本量估算等，尽量减少和避免相关偏倚对结果的影响［40，41］。在结局观测指标方面应重视治疗后的长期随访观察，重视对临床复发率和相关激素水平变化的测评报告。

本研究可能存在以下局限性：（1）纳入文献倾向于选择“临床总有效率/痊愈率”作为评价指标，仅有10 篇（45.4%）研究报告治疗后随访的临床复发率情况和2 篇（9.1%）研究报告了治疗对相关激素水平的影响，这可能使得多角度疗效评价缺乏充分数据支持。（2）纳入文献的随访时间为2～27 个月，这可能对结果的临床解读和推广造成潜在影响。

综上所述，乳癖散结胶囊联合手术治疗乳腺增生结节的总体临床疗效有潜在优势，且减少相关不良反应的发生，临床实践中具有一定可行性。但考虑纳入研究方法学不高，相关结论还需通过设计严格和报告规范的高质量RCTs 进一步证实。

作者贡献度说明：

来保勇：构思文章和全文的撰写；楚爱景、贾丽燕、梁士兵：文章资料提取和数据分析工作及文章的修改工作；裴晓华：文章构思及文章的修改和指导。