皮秒激光治疗色素增加性疾病的Meta分析

向全英　罗丹　陈伟　左颖　李利

[摘要]目的：系统评价相同波长皮秒与纳秒激光治疗色素增加性疾病的临床疗效和安全性。方法：计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、万方、知网、维普数据库及中国生物医学文献数据库，搜集相同波长皮秒激光对比纳秒激光治疗皮肤色素增加性疾病的随机对照试验，进行Meta分析。结果：共纳入8个RCT，其中6个为自身对照研究。皮损清除有效率、优异清除率由于异质性高，采取亚组分析，分为表皮组、真皮组及文身组。Meta分析结果显示，皮损清除有效率各组均无统计学差异;优异清除率真皮组、文身组皮秒优于纳秒激光，有显著性差异，表皮组无统计学差异;患者满意率无统计学差异，患者非常满意率皮秒激光优于纳秒激光，有显著性差异。长期不良反应皮秒低于纳秒激光，有统计学差异。结论：现有证据表明，真皮色素增加性疾病，如：太田痣、颧部褐青色痣，皮秒激光治疗效果优于纳秒激光;表皮色素增加性疾病（如：雀斑、日光性黑子）两者疗效相当;文身治疗中，皮秒激光獲得优异清除率较纳秒激光可能性更高，皮秒激光副作用少于纳秒激光。皮秒激光是否优于纳秒激光需要更多的高质量研究予以验证。

[关键词]皮秒;纳秒;激光;Meta分析;色素增加性疾病;随机对照试验

[中图分类号]R364.2+3    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2021）09-0079-06

Picosecond Laser for Pigmentary Disorders：A Meta-analysis

XIANG Quan-ying1，LUO Dan2，CHEN Wei3，ZUO Ying1，LI Li1

（1.Department of Dermatology and Venereology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041， Sichuan，China;

2.Department of Dermatology，Pengan County People's Hospital，Nanchong 637800，Sichuan，China; 3.Department of Medical Cosmetology，Chengdu Second People's Hospital，Chengdu 610017， Sichuan，China）

Abstract： Objective  To assess clinical efficacy and complications between picosecond laser and nanosecond laser with same wavelength on pigmentary disorders. Methods  PubMed， Embase， Web of Science， The Cochrane Library， WanFang，CNKI， VIP，CBM database were searched to collect randomized controlled trials （RCTs） on picosecond laser and nanosecond laser for pigmentary disorders. Meta-analysis was performed. Results  A total of 8 RCTS were included ，6 of which were self-controlled design .According to heterogeneity，the effective rate and the excellent rate of pigment clearance was analysised in subgroup and divided into epidermis group，dermis group，tattoo group.The effective rate of pigment clearance in each group showed no significant difference.The excellent rate of pigment clearance in dermis group and tattoo group showed significant difference，picosecond laser is better than nanosecond laser ，but there was no significant difference in epidermis group.Besides，there was significant difference in the rate of patients very satisfaction， picosecond laser is better than nanosecond laser .The rate of patients satisfaction showed no statistically significant difference. Picosecond laser has fewer long-term adverse reactions than nanosecond laser，with statistically significance. Conclusion  Current evidence indicates that picosecond laser is better than nanosecond laser for dermal pigmentary disorders， such as nevus of Ota and nevus fuscocaeruleus zygomaticus. Picosecond laser is equivalent to nanosecond laser in epidermal pigmentary disorders （such as freckles， solar lentigines） treatment . In tattoo treatment， picosecond laser are more likely to achieve excellent clearance than nanosecond laser. The picosecond laser has fewer adverse effects than the nanosecond laser. Whether picosecond laser is better than nanosecond laser requires more high-quality studys to prove.

Key words：picosecond;nanosecond;laser;meta-analysis;pigmentary disorders;RCT

近20年来，Q开关纳秒激光已成为去除文身和色素增加性疾病的主力激光器，但仍然存在着色素脱失、色素沉着及瘢痕形成等风险，具有一定的局限性，尤其在深肤色人群，部分文身、色素性疾病清除效果差，治疗次数多，治疗周期长。针对这些问题，皮秒激光由于具有更短的脉冲、相同能量下更高的峰值功率，靶向破坏色素颗粒更具有特异性，对周围组织的热损伤更小等特点，理论上可以提高激光治疗文身及色素增加性疾病的有效率。1998年，Ross等[1]首次验证了皮秒激光去除文身优于纳秒激光。

已发表的皮秒激光相关文献表明，与治疗文身、皮肤色素增加性疾病的纳秒激光相比，皮秒激光具有显著的优势，但是大多数临床研究规模很小或为回顾性研究。由于缺乏皮秒激光和纳秒激光对比的大样本随机对照试验，皮秒激光是否优于纳秒激光尚存在很大争议。此外，皮秒激光价格明显高于纳秒激光，皮秒激光优于纳秒激光的临床疗效是否更具成本效益成了医生和患者关心的问题。2016年，为了验证皮秒激光是否比纳秒激光更具有临床优势，Pinto等[2]进行了首次商业皮秒和纳秒激光的随机、单盲、自身对照研究，结果发现皮秒激光和纳秒激光治疗黑色文身的皮损清除率差异很小，没有统计学意义。

为了排除不同波长对治疗效果的影响，本次Meta分析主要研究相同波长皮秒激光与纳秒激光治疗色素增加性疾病的临床疗效和安全性的差异，为临床提供参考。

1  资料和方法

1.1 研究类型：随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）。

1.2 研究对象：诊断明确（包括临床诊断和病理诊断）的皮肤色素增加性疾病（包括文身）。

1.3 干预措施：试验组：皮秒激光;对照组：与皮秒激光相同波长的纳秒激光。

1.4 结局指标：主要指标：皮损清除情况：①皮损清除有效率;②皮损优异清除率。次要指标：①患者满意率和非常满意率;②VAS疼痛评分;③结痂时间;④长期不良反应：色素沉着、色素减退、色素脱失、持久性红斑等;⑤永久性不良反应：瘢痕。

1.5 排除标准：①非中、英文文献;②重复检出或重复发表的文献;③数据不完整，联系作者无果且无法计算的研究;④干预激光为非商业化激光设备;⑤动物实验、体外实验等非人类研究。

2  文献检索策略

2.1 计算机检索：检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、萬方（WanFang Data）、知网（CNKI）、维普数据库（VIP）及中国生物医学文献数据库（CBM）（建库起至2019年12月31日），搜集相同波长皮秒激光对比纳秒激光治疗皮肤色素增加性疾病的随机对照试验。采用自由词方式进行检索，英文检索词包括：picosecond、nanosecond、Q-switch*、laser;中文检索词包括：皮秒、纳秒、调Q、Q开关、激光。以 PubMed 为例，其具体检索策略见图1。

2.2 文献筛选和资料提取：由两名研究员独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文献标题，排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和/或全文确定是否纳入研究。如有需要，通过邮件联系原始研究作者获取未描述但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：①纳入研究文献的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志及联系方式等;②研究对象的特征和干预措施;③偏倚风险评价的关键要素信息;④相关的结局指标和结果数据等。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价：由两位研究员独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。如遇争议，则通过讨论或与第三方协商解决。随机对照试验的偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具。评价的内容包括：①随机化;②分配隐藏;③施盲情况;④数据完整性;⑤选择性报告;⑥其他偏倚。

2.4 统计学分析：采用RevMan 5.3软件进行统计分析。计量资料采用均数差（Mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%置信区间（Confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用卡方检验进行分析，同时结合I2定量判断异质性大小。若无统计学异质性（P>0.10，I2<50%），选择固定效应模型进行Meta 分析;若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只进行描述性分析。

2.5 发表偏倚：采用RevMan 5.3软件进行漏斗图法评价文献的发表偏倚。

3  结果

3.1 文献筛选流程及结果：初检共获得相关文献649篇，所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=259）、EMbase（n=178）、Web of Science（n=83）、The Cochrane Library（n=27）、CNKI（n=56）、VIP（n=10）、CBM（n=19）和 WanFang Data（n=17）。经逐层筛选，最后纳入8个RCT。文献筛选流程及结果见图2。

3.2 纳入研究的基本特征：纳入研究中，自身对照试验在患者病灶处选取不同部位进行不同的干预，根据其研究性质和研究方法，认为不同部位具有独立的治疗效果，因此，将一处治疗区也算作1例。纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的激光参数见表2。

3.3  纳入研究的偏倚风险评价结果：见表3。

4  Meta分析结果及发表偏倚

4.1 皮损清除情况：共纳入7个[3-9] RCT，其中5个[3-7]为自身对照试验。共纳入患者520例，其中皮秒组260例，纳秒组260例。研究病种包括雀斑（n=2）、日光性黑子（n=1）、颧部褐青色痣（n=2）、太田痣（n=1）、文身（n=1）。由于存在明显统计学异质性（P<0.0001，I2=81%），分析原因：雀斑、日光性黑子属于表皮色素增加性疾病，激光治疗次数较少;颧部褐青色痣、太田痣属于真皮色素增加性疾病，激光治疗次数较多;文身属于外源性色素增加性疾病，由于其具体类型，影响治疗次数和效果的因素较多。因此分为表皮组、真皮组、文身组进行亚组分析。

4.1.1 皮损清除有效率：根据统计学异质性，采用随机效应模型进行分析，亚组分析显示：表皮组差异无统计学意义，[RR=1.02，95%CI（0.96，1.09），P=0.52]，皮秒组与纳秒组皮损清除有效率均较高（>92.5%）;真皮组差异无统计学意义[RR=1.32，95%CI（0.90，1.95），P=0.16] ;文身组仅纳入1个RCT，显示两组差异无统计学意义，[RR=1.17，95%CI（0.80，1.70），P=0.42 ];合并效应值显示两组差异无统计学意义[RR=1.11，95%CI（0.99，1.24），P=0.08 ]。见图3。

4.1.2 皮损优异清除率：激光治疗色素性疾病属于美容治疗，优异清除率对于临床意义较大，因此对优异清除率进行分析。分析时计算最高皮损清除等级，即完全改善/痊愈/高清除率。由于存在统计学异质性，采取随机效应模型，亚组分析显示：表皮组差异无统计学意义，[RR=1.21，95% CI（0.85，1.71），P=0.29];真皮组，显示两组差异有统计学意义，[RR=2.87，95%CI（1.53，5.39），P=0.001];文身组显示两组差异有统计学意义，[RR=2.29，95% CI（1.03，5.06），P=0.04];合并效应值显示两组差异有统计学意义，[RR=1.89，95% CI（1.24，2.89），P=0.003]，见图4。

4.2 患者满意率评分：共纳入3个[3， 6-7] RCT，均为自身对照研究。患者满意度同皮损清除率相关度最大，同时和治疗不良反应有关。由于是美容治疗，高满意度意义较大，患者满意评分分为不同的程度进行分析：①满意率;②非常满意率。患者满意率统计学异质性高，采取随机模型分析，两组无统计学差异[RR=1.36，95%CI（0.91， 2.02），P=0.13]（见图5）。患者非常满意率统计学异质性小，采取固定模式分析，皮秒激光优于纳秒激光，两组显示有统计学差异，[RR=3.06，95%CI（1.91， 4.90），P=0.00001]，见图6。

4.3 VAS疼痛评分：共纳入5个[2-3， 6-8] RCT，其中4个[2-3， 6-7] RCT为自身对照研究，1个[3] RCT使用了皮肤表面麻醉。由于统计学异质性大（P<0.00001，I?= 98%），采取随机效应模型进行分析，Meta顯示两组差异无统计学意义，[RR=-1.18，95%CI（-2.67，0.32），P=0.12]。Vachiramon等[5]使用表面麻醉后疼痛评分皮秒组为1.5（0～5），纳秒组为1（0～8），由于数据无法合并未纳入计算。

4.4 结痂时间：共纳入4个[3， 5-7] RCT，均为自身对照研究，统计学异质性小（P=0.43，I?=0%），采用固定效应模型分析，皮秒组结痂持续时间短于纳秒组，两组差异有统计学意义，[RR=-0.38，95%CI（-0.68， -0.09），P=0.01]。

4.5 长期不良反应：纳入文献报道的激光长期不良反应主要为色素沉着、色素减退、持久性红斑。纳入8个[2-9]RCT，其中6个[2-7]自身对照实验。由于存在统计学异质性 （P= 0.06，I?=48%），采取随机模式分析，显示两组差异有统计学意义，[RR=0.57，95%CI（0.33，0.98），P=0.04]。皮秒激光组长期不良反应发生率少于纳秒激光。

4.6 永久不良反应：两组均未报道瘢痕等永久不良反应。

4.7 发表偏倚：由于纳入文献数量少，未进行漏斗图分析（纳入研究过少，检验效能过低）。不能排除存在发表偏倚。

5  讨论

皮秒激光具有皮秒级脉宽，与传统纳秒激光选择性光热解作用不同，目前认为其去除文身的机制主要为光机械作用[10]，并且使用文身颜料嵌入组织模拟模型研究表明，皮秒激光比纳秒激光能更均匀地分解文身颗粒，皮秒激光能量的额外传递促进了核心文身颗粒进一步分解和分散到光热和光声损伤区（photothermal and photoacoustic injury zones，PIZs）外围区域[11]。

本研究纳入相同波长皮秒激光和纳秒激光治疗色素增加性疾病的随机对照研究，相关文献较少，共纳入8个随机对照试验，其中有6个为自身对照或半脸对照研究。自身对照或半脸对照可以在一定程度上减少由于皮肤类型、紫外线、护理习惯等因素对激光术后皮肤恢复造成的差异。同时，在色素性疾病治疗研究中，因为大部分研究机构缺乏色素客观评价工具以及可操作性等原因，一般没有做皮损的基线对比，治疗前后无论是研究员还是患者都是基于主观评价色素的改善情况。由于部分病种呈对称分布，自身对照选择皮损时有利于对比试验皮损的细节，采取自身对照或半脸对照有利于减少治疗前基线的差异，也有利于治疗后疗效差异的观察。

在文身治疗方面，目前皮秒激光与纳秒激光治疗文身随机对照试验数量较少。Ross[1]等首次进行了皮秒激光和纳秒激光祛除文身的人体自身对照实验，皮秒激光虽然在祛除黑色文身方面优于纳秒激光（P<0.02）。但是，在彩色文身治疗中没有这种差异（P>0.2）。并且Ross等使用的是皮秒激光设计原型，脉宽只有35ps，比目前商业化激光设备的脉宽短。本文纳入研究皮秒激光设备的脉宽范围为350～750ps，纳秒激光的脉宽范围为5～150ns。Lorgeou等[4]研究中虽然皮秒激光（波长1 064nm，脉宽450ps）与纳秒激光（波长1 064nm，脉宽5ns）处理文身整体清除率差异有统计学意义，但是业余和美容文身均未发现差异，对于彩色文身两种激光清除率均较差。少量研究对比了不同波长皮秒和纳秒激光的疗效。Zhang等[12]回顾性研究（皮秒n=40，纳秒n=32）结果表明，皮秒激光（波长755nm，脉宽750ps）和Nd：YAG纳秒激光（波长1 064nm，脉宽5～20ns）去除10年以上的蓝黑色眼线文身皮损清除率没有统计学上的显著差异。文身皮损清除率达到76%以上所需平均治疗次数分别为皮秒（1.58±0.77）次和纳秒（1.85±0.69）次。尽管皮秒激光组平均治疗次数略少于Nd：YAG纳秒激光组，但是两组之间仍然没有统计学差异（P=0.322）。文身黑色颜料因为其组成相对较简单，几乎不含金属元素，并且在目前临床使用的调Q激光波长下都易于吸收，因此黑色文身治疗相对较容易，皮秒激光和纳秒激光都可作为备选，需要综合考虑患者需求及成本效益。对于预计治疗次数较多的文身可优先选择皮秒激光。

彩色文身傳统上选择激光波长需为文身颜料相匹配的互补色。Beute等[13]研究发现，对于红色和大多数绿色颜料，颜料吸收的最佳波长为互补色，而对于蓝色、黄色和橙色颜料，最佳吸收波长是相邻色。黑色和印度墨水（通常是非专业文身的成分）吸收波长的光谱范围较广泛。白色没有在可见光谱中显示出吸收峰值，并且所有颜料的最低吸收点都位于颜料本身颜色的波长。激光设备的选择需要考虑多种因素，包括目标颜料的假定吸收光谱、所需的穿透深度、目标粒子的大小和激光脉宽等。同时，由于文身颜料的多样性，看起来相同颜色的文身可能对同种激光的反应不一致。

表皮色素增加性疾病纳入随机对照试验中包含雀斑（n=2），日光性黑子（n=1）。彭霖等[7]（病种：雀斑）与Vachiramon等[5]（病种：日光性黑子）研究为自身对照实验，皮秒激光VAS疼痛评分略大于纳秒激光，两组皮损清除率差异无统计学意义。王英等[8]（病种：雀斑）随机对照试验中皮损清除率皮秒激光优于纳秒激光，皮秒激光VAS疼痛评分小于纳秒激光，有统计学差异，采用的是非自身对照实验。

太田痣、颧部褐青色痣属于常见的真皮色素增加性疾病。太田痣异常黑素细胞分布在真皮乳头层和网状层浅层。颧部褐青色痣组织病理和太田痣有相似之处，但异常色素细胞所在位置通常比太田痣表浅。真皮色素增加性疾病纳入随机对照试验中包含太田痣（n=1）、颧部褐青色痣（n=2）。皮损清除有效率无统计学差异，但优异清除率皮秒激光明显优于纳秒激光，且有显著统计学差异。同时色素沉着等不良反应发生率低于纳秒激光。

从Meta结果进行分析，雀斑、日光性黑子等表皮色素增加性疾病调Q激光单次治疗有效率较高，临床治疗次数少，皮秒激光和纳秒激光差异较小;太田痣、颧部褐青色痣等真皮色素增加性疾病需要激光治疗的次数较多，皮秒激光单次治疗疗效较于纳秒激光的微小优势得以叠加，皮秒激光优于纳秒激光;文身由于其复杂性，临床结果的异质性较强。同时，纳入文献皮秒激光治疗时使用的能量密度一般低于纳秒激光。长期副作用发生率皮秒激光少于纳秒激光。

本研究的局限性：⑴发表偏倚：①RCT数量：研究纳入RCT数量较少，未做发表偏倚评估;②语言偏倚：只纳入中、英文文献;⑵随机化：部分研究未报告随机分组的方法，其中非自身对照实验可能存在较高的选择偏倚风险;⑶盲法：由于皮秒激光与纳秒激光仪器外形等差异，施治者不易施盲，治疗时采取视觉终点，皮秒激光和纳秒激光采取不同能量，可能会存在实施偏倚;⑷光斑：部分纳入文献光斑大小不一致，或者只给出范围不能判断，不能评估光斑不同造成的差异;⑸皮损清除评价标准：多数文献采取主观评价标准照片的方式，评价不精确，主观性太强，同时可能受拍摄技术的影响。纳入文献中仅1例研究[5]使用了色度计作为皮损清除客观评价根据。并且由于调Q激光对不同病种的疗效存在差异以及治疗次数不同导致皮损清除率不同，皮损清除评价标准存在一定差异;⑹临床异质性：纳入文献异质性较高，分析时虽然采取了亚组分析减少了异质性，但亚组中激光治疗疗效仍然存在病种、激光治疗次数差异，未来需要更多的临床数据进行病种、激光治疗次数限定，尽量减少临床异质性。

6  结论

现有证据表明，真皮色素增加性疾病，如：太田痣、颧部褐青色痣，皮秒激光效果优于纳秒激光，在临床美容治疗中有明显优势;在表皮色素增加性疾病（如：雀斑、日光性黑子）治疗中两者疗效相当;文身治疗中，皮秒激光获得优异清除率较纳秒激光可能性更高。皮秒激光副作用少于纳秒激光，皮秒激光是否优于纳秒激光需要更多的高质量研究予以验证。

[参考文献]

[1]Ross EV，Naseef G，Lin C，et al.Comparison of responses of tattoos to picosecond and nanosecond Q-switched Neodymium：YAG lasers[J].Arch Dermatol，1998，134（2）：167-171.

[2] Pinto F，Gro?e-Büning S，Karsai S，et al.Neodymium-doped yttrium aluminium garnet （Nd：YAG） 1064nm picosecond laser vs. Nd：YAG 1064-nm nanosecond laser in tattoo removal： a randomized controlled single-blind clinical trial[J].Br J Dermatol，2017，176（2）：457-464.

[3]Ge Y，Yang Y，Guo L，et al.Comparison of a picosecond alexandrite laser versus a Q-switched alexandrite laser for the treatment of nevus of Ota： A randomized，split-lesion，controlled trial[J].J Am  Acad Dermatol， 2020，83（2）：397-403.

[4]Lorgeou A，Perrillat Y，Gral N，et al.Comparison of two picosecond lasers to a nanosecond laser for treating tattoos：a prospective randomized study on 49 patients [J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2018， 32（2）： 265-270.

[5]Vachiramon V，Iamsumang W，Triyangkulsri K.Q-switched double frequency Nd：YAG 532-nm nanosecond laser vs.double frequency Nd：YAG 532nm picosecond laser for the treatment of solar lentigines in Asians[J]. Lasers Med Sci，2018，33（9）：1941-1947.

[6]Yu W，Zhu J，Yu W，et al.A split-face，single-blinded，randomized controlled comparison of alexandrite 755nm picosecond laser versus alexandrite 755-nm nanosecond laser in the treatment of acquired bilateral nevus of Ota–like macules [J].J Am Acad Dermatol， 2018，79（3）： 479-486.

[7]彭霖.皮秒翠绿宝石激光治疗雀斑的有效性及安全性研究[D].北京：北京协和医学院，2017.

[8]王英，汪倩，鲜燕，等.翠绿宝石皮秒激光与Q开关翠绿宝石纳秒激光治疗面部雀斑疗效对比[J].中国美容医学，2019，28（10）：72-74.

[9]吴志波，孙慧，周颖华，等.皮秒激光治疗颧部褐青色痣临床观察[J].中国美容医学，2018，27（6）：78-80.

[10]Ho DD，London R，Zimmerman GB，et al.Laser-tattoo removal-a study of the mechanism and the optimal treatment strategy via computer simulations [J]. Lasers Surg Med，2002，30（5）：389-397.

[11]Ahn KJ，Zheng Z，Kwon TR，et al.Pattern analysis of laser-tattoo interactions for picosecond-and nanosecond-domain 1064-nm neodymium-doped yttrium-aluminum-garnet lasers in tissue-mimicking phantom[J].Sci Rep，2017，7（1）：1533.

[12]Zhang M，Huang Y，Lin T，et al.Comparison of treatment with an Alexandrite picosecond laser and Nd：YAG nanosecond laser for removing blue–black Chinese eyeliner tattoos[J].J Cosmet Laser Ther，2018， 20（7-8）：415-418.

[13]Beute TC，Miller CH，Timko AL，et al.In vitro spectral analysis of tattoo pigments[J].Dermatol Surg，2008，34（4）：508-515;discussion 515-506.

[收稿日期]2020-05-20

本文引用格式：向全英，羅丹，陈伟，等.皮秒激光治疗色素增加性疾病的Meta分析[J].中国美容医学，2021，30（9）：79-84.