尿毒症中大分子毒素及其相关症状血透清除研究进展

陈露，刘昌华

1.扬州大学医学院附属靖江市人民医院肾内科、血液净化中心，江苏靖江 214500；2.扬州大学医学院附属苏北人民医院肾内科、血液净化中心，江苏扬州 225000

维持性血液透析是尿毒症患者常用的肾脏替代疗法，是通过半透膜的原理将体内多余的代谢物或有害的代谢物排出体外，从而维持水和电解质的平衡，且具有安全性高、操作简单等优点，因此被广泛应用于尿毒症的治疗[1-2]。虽然血液透析作为主要治疗方法延续着尿毒症患者的生命，但长期的血液透析使得多数患者发生各种并发症，例如营养不良、皮肤瘙痒、不宁腿综合征、睡眠障碍、男性功能障碍、心理障碍、系统症状（消化、心血管等）、骨痛、易摔性骨折、骨质疏松等。相关资料显示，血液透析对肌酐、尿素氮等小分子水溶性毒素的清除效果优于甲状旁腺激素、β2-微球蛋白等中大分子毒素，各种并发症存在的原因可能与血液透析对体内中大分子毒素的清除率较低有关[3]。尿毒症患者体内大量中大分子毒素随着透析时间的延长逐渐积聚，可引起钙磷代谢、矿物质和骨代谢异常。随着病情进展可出现转移性钙化、继发性甲状旁腺功能亢进等并发症，严重影响患者的生活质量。因此，中大分子毒素被认为是血液透析患者长期并发症的主要因素之一，其清除率与尿毒症患者的治疗效果密切相关。

1 常见中大分子的尿毒症毒素

游离免疫球蛋白轻链：细菌感染是尿毒症患者病死率增加的主要原因，主要是由于中性粒细胞的改变，尿毒症患者机体内中性粒细胞主要气道渠化作用，可导致刺激反应减弱、氧代谢产物减少等现象，一旦发生患者机体出现细菌感染的概率及危险性将显著提升。尿毒症患者体内中性粒细胞趋化作用降低，对刺激的反应减弱，氧化代谢产物减少，这些均可增加细菌感染的危险性。国外有学者认为尿毒症患者血液可导致中性粒细胞凋亡，导致该情况的发生，主要因糖修饰蛋白与游离免疫球蛋白轻链在血浆中积累所致[4]。游离免疫球蛋白轻链的潴留是尿毒症患者感染风险增加和非特异性免疫防御能力下降的部分原因，但低流量或高流量透析膜不能显著降低轻链水平。

糖基化终末产物（AGEs）：在尿毒症患者中，AGEs是多台联接降解产物，该物质与机体内组织修饰与部分酶功能变化有着密切关系。终末期肾病时AGEs的积累与活性羰基前体的增加有关，而活性羰基前体的增加与氧化反应的增加和糖、脂失活的减少有关。然而，高通量血液透析可有效清除，但不能维持正常的血浆水平[5]。

瘦素:是肥胖基因的蛋白产物，是进食行为的重要调节因子，分子量16 000 KD，是脂肪细胞合成的多肽激素，血浆中约91%的瘦素由肾脏排出。目前已发现瘦素在血液透析患者血浆中的水平明显高于正常人，在患有慢性肾脏疾病的动物中已证实瘦素是导致尿毒症患者厌食的主要因素，会引起患者蛋白能力营养不良从而影响尿毒症患者的预后[6-7]。

血清胱抑素（Cystatin C，Cys-C）:属于内源性大分子物质，饮食与炎症状态均不能影响其变化，肾小球可自由进行滤过，可被肾小管上皮细胞吸收。因其分子特性，Cys-C为目前肾小球滤过率的内源性标志物，相关资料也表明，是一种具有代表性的中分子物质，可被当做透析毒素的清除指标[8]。

β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）:分子量为11 800 D，由100个氨基酸残基组成，是细胞膜上完整组织相容性抗原的一部分，是一种非特异性肿瘤标记物。β2-MG可反应骨髓瘤细胞负荷大小和增殖活性，有研究表明多发性骨髓瘤患者β2-MG水平明显增高，相关机制可能为患者体内大量增生瘤细胞，瘤细胞分泌合成β2-MG；瘤细胞坏死后大量释放β2-MG；患者免疫反应的激活，增加淋巴细胞活性，进而增加β2-MG分泌；患者肾小球滤过率降低，β2-MG在体内代谢减慢，进而导致血和尿中β2-MG水平升高[9]。

甲状旁腺激素（PTH）：分子量在9 000D左右，主要调节机体的钙磷代谢及骨代谢，作为尿毒症毒素之一，在肾功能早期损害时已明显增高，过高的PTH可导致细胞内血钙水平增高，所有器官功能出现紊乱，出现皮肤瘙痒、骨折、异位钙化、心血管并发症等一系列症状。有学者通过研究发现，不同PTH水平的血液透析患者心血管疾病的进展程度亦不同，提示血液透析患者发生心血管事件的危险性与PTH水平增高有关。目前，PTH已成为全球公认与尿毒症并发症有关的毒性物质指标[10]。

2 血液透析患者毒素相关的常见并发症

2.1 营养不良

尿毒症患者接受血液透析后由于本身免疫功能紊乱和体内毒素积聚等原因，使得营养不良发生率较高，营养不良为血液透析患者最常见的并发症之一，发病率高达40%，可导致患者出现反复感染、贫血、免疫功能低下或丧失，增加患者死亡风险。维持性血液透析患者营养不良主要与体内毒素积累有关，不同的血液净化方法对体内毒素的清除效果不同。因此，血液净化方式的选择也是影响营养状况的重要因素[11]。血液透析是一种基于半透膜的血液净化方法，但它只能清除尿素氮、肌酐等小分子水溶性物质，对中大分子毒素的清除率较低。血液灌流是一种吸附能力较强的血液净化方法，对中、大分子毒素具有较强的非特异性吸附作用，但对尿素氮、肌酐等小分子无法清除[5]。因此，血液透析与血液灌流的结合在理论上具有很好的互补性。血清瘦素、脂联素均为脂肪组织合成和分泌的多肽激素，瘦素作用于下丘脑，抑制神经肽Y的分泌，血液透析患者血中瘦素水平升高是导致患者食欲减低引起营养不良的因素之一。脂联素具有调节小丘脑摄食中枢的作用，可气道促进葡萄糖、脂肪代谢的作用。有学者通过研究发现，血液透析联合血液灌流治疗的患者血清脂联素、瘦素水平明显降低，营养状态改善明显高于单独血液透析患者，提示两者联合治疗可较大程度的清除体内的大分子毒素，增加血浆白蛋白、血红蛋白等营养元素水平的升高[12]。

2.2 皮肤瘙痒

皮肤瘙痒作为维持性血液透析患者常见并发症，国外有学者对18 000例透析患者透析预后及实践模式（DOPPS）的研究发现，在终末期肾病患者中可有42%～52%的患者出现瘙痒症状[7]。虽不直接威胁患者生命，但易导致患者睡眠障碍、负面情绪较多，严重影响了患者生活质量和身心健康，增加患者远期病死率。目前关于尿毒症引起的皮肤瘙痒相关机制尚不明确，多认为与尿毒症毒素、皮肤干燥、周围神经病变、钙磷代谢紊乱等因素有关。临床相关研究表明尿毒症皮肤瘙痒症的发生于患者血液中甲状旁腺素（Parathyroid hormone，PTH）和β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）的水平密切相关。国外有学者通过血液灌流疗法治疗长期接受血液透析的患者，利用灌流器中聚合物的物理吸附作用，可有效清除患者体内PTH、β2-MG等中大分子毒素，有效缓解了患者皮肤瘙痒的症状[13]。

2.3 不宁腿综合征

不宁腿综合征也称为Ekbom综合征，尿毒症血液透析患者中不宁腿综合征发病率高达20%～40%，伴运动神经传导速度减慢和肌震颤，是一种感觉运动障碍性疾病。主要表现为双侧膝关节以下肢体出现蚁走、撕裂感、刺痛、灼热感、瘙痒感等，少数可累及大腿或上肢，为了缓解不适感患者经常被迫移动下肢或下地行走，夜间卧床时症状变得强烈且半夜后达到高峰，失眠是其必然的结果，导致患者严重的睡眠的障碍。考虑其致病机制可能为毒素蓄积使周围神经发生脱鞘病变，引起的PTH、β2-MG水平升高，降低运动神经传导速度，周围神经功能障碍[9]。不宁腿综合征可分为原发性和继发性两种类型，终末期肾病、血液透析、缺铁性贫血、类风湿性关节炎等患者中继发性不宁腿综合征发生率较高，病死率均高于原发性患者，症状更严重，生活质量更差[14]。此外与未合并不宁腿综合征的血液透析患者相比，合并不宁腿综合征的患者失眠、抑郁、心血管事件发生率较高，生存时间更短。不宁腿综合征在尿毒症患者长期以来没有引起足够重视，其临床诊断率和治疗率低，甚至误诊为心理或精神疾病。有学者研究发现，高通量透析联合血液灌流可明显改善尿毒症血液透析患者不宁腿综合征症状和生活质量[15]。

2.4 男性功能障碍

随着血液透析等技术的发展，行血液透析的肾脏病患者生存期明显延长，近年来性功能障碍在男性终末期肾病血液透析患者中普遍存在。但由于东方文化的特点，很少有医务人员询问这个问题，患者也很少咨询，甚至故意回避。因此，医患沟通不畅，无法得到有效解决和疏通，性生活障碍会对患者家庭及自己造成伤害，导致抑郁的产生。国外有学者通过研究发现，血液透析患者性功能障碍多表现为勃起功能障碍，且发生风险明显高于正常人群[16]。有学者通过研究发现，高龄、性激素水平、抑郁情况及β-受体阻滞水平均为影响男性血液透析患者性功能障碍的危险因素[17]。医护人员应重视相关影响因素并给予针对性治疗，以降低尿毒症患者血液透析后性功能障碍发生率。

2.5 心理障碍

血液透析治疗时间的长期性和过程的复杂性，导致患者思想负担较重，价值躯体不适、社会功能丧失、家庭关系紧张等多种问题损害心理健康，约10%的终末期肾病患者存在某些精神异常，常有抑郁、紧张、焦虑、恐惧等心理应激反应，可导致病情加重，影响血液透析治疗效果。随着医学从生物学模式向生物-心理-社会医学模式的转变，心理问题已成为影响生活质量的重要因素[18]。对血液透析患者给予科学的心理护理措施，实际上就是将心理因素运用到病理过程中，通过医务人员的语言行为，明显改善患者不良的心理状态，从而减轻患者痛苦，增强患者对抗疾病的信心疾病的信心与意志力，帮助患者提高生活质量，延长生命。

2.6 系统症状

消化道症状是尿毒症血液透析患者常见的临床表现，对血液透析患者康复和生存有极大影响。恶心呕吐、腹胀、厌食等胃肠道症状是尿毒症患者的常见表现，尿毒症患者出现胃肠道症状的原因：局部胃肠道缺血、高血氨、全身炎症导致胃黏膜损伤；胃泌素、瘦素、生长抑素等胃肠激素失衡不仅直接损害胃黏膜，还能增强幽门括约肌功能，延长胃排空时间；理化因素导致食管括约肌功能障碍，胃排空延迟[19]。

心血管事件是血液透析患者的主要并发症及死因，其中高血压发生率为80%～90%，为心血管事件的独立预测因子。相关资料显示，合并心血管事件的终末期肾病患者病死率为普通患者的10～30倍，占尿毒症患者死因的45%～60%[20]。在炎症反应过程中，细胞因子作为中分子毒素可在尿毒症患者体内聚集，炎症因子分子量为10 000～45 000的多肽，作为体内重要的免疫调节介质，通过自分泌和旁分泌途径气道抗感染、抗肿瘤等多种生物学效应，同时与微炎症机制相互作用，影响机体心血管系统。白介素6（IL-6）分子量为21～28 KD，其家族是参与心肌功能异常调节的重要细胞因子，国外有学者通过研究发现，IL-6与左心室功能及心排出量呈负相关，与左右心室充盈呈正相关。肿瘤坏死因子α（TNF-α）分子量为17 KD，其作为一种心肌抑制剂，可抑制心肌细胞Ca2+-ATP酶的活性,降低心肌细胞的钙处理能力，导致负性肌力作用。此外TNF-α还可通过促进IL-6、IL-1β等细胞因子的表达产生间接的负性变力效应[21]。高通量透析技术采用高通量、高生物相容性的膜透析器，可显著降低血液膜反应、氧化应激和炎症反应，通过消除中分子毒素对血压、贫血、微炎症状态起改善作用，并通过清除心血管蛋白结合毒素，从而减轻心血管损伤，改善心血管结构和功能，降低心血管疾病事件的发生率[22]。

2.7 骨痛、易摔性骨折、骨质疏松

矿物质及骨代谢紊乱是维持血液透析患者常见并发症之一，可引起骨痛、易摔性骨折、骨质疏松等。此外尿毒症患者可伴有骨纤维化、骨软化、骨质疏松和肾硬化等骨骼系统多种代谢紊乱，统称为肾性骨病或肾性骨营养不良。肾功能衰竭骨病的病因是中枢环节钙磷代谢紊乱，活性维生素D3合成减少，肠道钙吸收减少，继发性甲状旁腺功能亢进。因此，纠正钙磷代谢紊乱，预防甲状旁腺功能亢进，预防和逆转骨外钙沉积是治疗肾性骨病的主要措施。目前，血液透析是治疗肾性骨病的常用方法，但单纯血液透析在临床应用过程中，其治疗效果并不理想。有学者采用血液透析联合血液灌流的手段对血液透析肾性骨病患者进行治疗，结果发现患者在血液甲状旁腺激素及血磷上得到了非常明显的改进，相比单纯使用血液透析能起到更好的治疗效果[23]。

3 血液透析在清除毒素方面的进展

随着血液透析技术和设备的不断发展，透析患者的生存率越来越高，尿毒症患者血液中积累的大量毒素会降低血液中的含氧量，引起其他系统病变的发生，危及患者生命，临床上常表现为骨痛，严重影响睡眠状态和质量。同时还伴有皮肤瘙痒，且营养物质无法均衡吸收。因此，单纯进行血液透析对毒素的清除无法达到满意的效果，且传统血液透析疗法所用透析膜的孔径很小，只有相对分子量小于500 D的分子通过，即只有小分子能从血液中去除，而中大分子的清除率很低。目前在血液净化方面血液透析滤过（HDF）、血液灌流（HP）、连续性血液净化(CRRT)、高通量透析（HFHD）等均能加强对中分子毒素的清除。如HDF是弥散与对流方式结合的血液净化技术，治疗方式包括前稀释置换法、后稀释置换法及混合稀释法。其优点为在对中分子物质清除的同时并降低与中分子物质相关的一些并发症；且清除量随着滤过液的增加而增加。HP是通过体外循环，将患者的血液导入装有固体吸附剂的容器中，固体吸附剂能吸附中、大分子，从而起到清除作用，达到净化血液、调整体液内微环境平衡和稳定，缓解疾病进展的目的。吸附剂主要分为两类，一种是分子筛吸附，即使用分子筛原理通过吸附剂将同分子物质进行吸附，另外一种为免疫吸附，即将特异性的抗原-抗体反应物质将有毒物质吸附。HP虽然对尿酸、肌酐和中分子物质有很好的清除作用，但对尿毒素的清除能力较差，对水、电解质和酸碱紊乱作用不明显。近年来，临床多认为联合应用活性碳HP和血液透析、HDF，不仅能有效地去除尿酸、肌酐和中分子物质，而且能清除尿毒素，纠正水电解质和酸碱紊乱。高通量血液透析可通过弥散机制清除血液毒素，其透析膜超滤系数高，滤过膜薄，孔径大，加之其对流和吸附原理，可以清除体内部分中、大分子毒素，且所用透析膜材料为人工合成聚醚砜膜，其含有的羟基化学基团少，具有较好的疏水性和较强的黏附蛋白力。已有研究证实，与传统的血液透析比较，HDF、HP、HFHD等多种透析方式对中分子毒素的清除能力明显较高，可减少长期透析相关并发症的发生，提高患者的生存质量[24]。

为减少透析治疗本身对患者的不良影响，对透析膜的不断改进和完善尤为重要。高通量透析膜由含疏水性基团的材料组成，具有孔径更大、通透性更高的特点。近年来，增加高通量透析膜的孔径同时锐化其分子截留值，最大化清除小分子蛋白为发展重点，这一发展方向是基于消除尿毒症毒素如β2-MG、补体因子D、瘦素、肾上腺髓质素等，同时尽量减少白蛋白的损失，可以改善终末期肾功能衰竭患者的预后。高截留量膜（HCO膜）分子截留量为15 000～20 000 D，对β2-MG的清除效果较高，可减少透析相关性淀粉样变的发生，以比高通量透析膜具有更大的膜孔径及分子截留量为特点。目前，有研究正式血液透析与HCO-HD模式对清除细胞因子、血管内皮黏附等因子具有较强的能力[25]。蛋白质吸收膜具有超滤性好，生物相容性好和有特殊的吸附性等优点，如聚砜、聚丙烯晴和聚酰胺等生物相容性更好的膜。相关资料显示，蛋白质吸收膜由于具有较薄的膜厚度，多孔性及孔径大，对β2-MG、PTH清除率较高。但透析膜的研究目的主要是在清除尿毒症毒素的同时，尽量减少白蛋白的丢失[26]。因此临床上不能盲目追求对中大分子毒素的清除效率而导致患者发生血清白蛋白大量丢失、小分子溶质清除不充分、感染等风险。对此欧洲透析、移植协会提出一个以尿毒症患者临床症状、营养状态为导向的透析处方系统。该系统指出若患者体内存在毒素蓄积表现，可更换为清除中分子毒素，该方法具有更好的效果，透析过程中血清蛋白丢失量亦更少，症状改善也更佳，一旦出现低蛋白血症或是影响状态变差的情况，可将透析方式进行降级，从而更有效地控制尿毒症疾病进展与并发症的发生。临床中可根据患者不同疾病特点，合理选择透析方式，为患者的治疗提供更加个性化、有效性高的治疗选择，以提升患者临床效果。