辅助生殖技术(ART)受孕与自然受孕子痫前期孕妇的临床特点

蔡晶，王坤，孙妍，罗笑卿

广东省东莞市妇幼保健院生殖医学中心，广东东莞 523000

由于不孕不育发生率的持续上升，辅助生殖技术（ART）已成为治疗不孕不育的主要手段。随着近年来ART的流行，母胎各种并发症随之出现，子痫前期便是其中之一。子痫前期孕妇发展为妊娠高血压，作为全球孕产妇和婴儿死亡的主要原因，是一种严重的合并症，同时也是妇产科持续的热点及难题。子痫前期可能的高危因素包括遗传、免疫、营养及妊娠期并发症等，发病率高，约占孕产妇死亡的14%。全球发病率约为2%～8%。受生育年龄变化[1]，社会压力增加，环境污染等多种因素的影响[2]。我国的不孕率高达12.5%～15.0%，对辅助生殖的需求也在持续增长[3]。孕妇安全一直是关注的焦点。研究表明，不孕症受辅助生殖治疗的妇女受各种不孕因素和复杂的生育技术的影响，这些技术可能会增加妊娠期风险[4]。该文就2019年6月—2020年11月在东莞市妇幼保健院诊断为子痫前期的孕妇资料进行回顾性分析，选择24例子痫前期（ART组），46例子痫前期（自然受孕组）进行探讨，研究ART与自然妊娠组不同特点以及妊娠并发症的对比，以指导如何加强母婴保健，并提供更安全的ART策略。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集东莞市妇幼保健院产科共70例子痫前期孕妇作为研究对象，分别为自然受孕组（46例），ART组（24例）。该研究获得患者本人知情同意，并得到医院伦理委员会审核通过。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：妊娠＞20周，伴有高血压症状，且收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，同时伴尿蛋白≥0.3 g/24 h或伴有或随机尿蛋白质（+）。

排除标准：研究对象包括ART和自然受孕者，如出现以下任一一种情况予以剔除：①供卵妊娠或供精妊娠者；②病历资料存在缺失或不完整者；③服用排卵药后自然受孕者；④患有外科急腹症：如急性阑尾炎、急性胆囊炎等疾病加重所致早产者；⑤患有慢性疾病：如高血压，心脏病、甲状腺功能亢进等。

1.3 方法

记录两组患者的一般资料，包括年龄入院时血压（收缩压及舒张压）、体质指数（BMI）、入院时孕周、合并症及并发症（包括多胎妊娠、早产）、胎盘早剥、妊娠糖尿病（GDM）、子痫、HELLP综合征、分娩特征（包括阴道分娩、剖宫产）、定期产检情况。比较两组之间的差异。

1.4 统计方法

采用SPSS 26.0统计学软件分析数据，计量资料以（(±s）表示，两组间指标进行方差齐检验、正态性检验，并采用成组资料t检验，两组计数资料均以[n(%)]表示，两组间指标比较采用连续校正χ2检验(不符合χ2检验条件者采用Fisher精确检验)，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

ART组的平均年龄高于自然受孕组，差异有统计学意义(P＜0.001)，ART组在孕周，BMI及入院血压上和自然受孕组对比，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较（(±s）

表1 两组一般资料比较（(±s）

项目ART组（n=24）自然受孕组（n=46）t值 P值年龄（岁）BMI（kg/m2）孕周（周）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）38.83±4.85 28.79±4.65 36.04±3.30 149.71±8.88 97.17±5.25 28.87±4.81 28.56±5.04 36.80±3.12 150.04±7.85 96.89±5.10 8.200 0.186 0.949 0.160 0.216＜0.001 0.427 0.174 0.437 0.415

2.2 两组定期查检率、剖宫产率与高龄妊娠率比较

ART组的剖宫产率、高龄妊娠率及定期查检率比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组定期查检率、剖宫产率、高龄妊娠率比较[n(%)]

2.2两组孕妇妊娠期合并症及并发症比较

ART组多胎妊娠率、GDM发生率明显高于自然受孕组，差异有统计学意义(P＜0.05)；两组死胎、早产、HELLP综合征、子痫、胎盘早剥发生率明显高于自然受孕组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组孕妇妊娠期合并症及并发症比较

3 讨论

子痫前期对孕妇以及胎儿的健康构成了严重的威胁，是严重的一类并发症。尽管发病率高，其发病机理仍不清楚。伴随不孕症发病率的逐年升高，ART已成为目前治疗不孕症的主流。现国内每年进行的试管婴儿周期总数约10万个，平均临床妊娠率保持在30%～40%一个较高水平。这对不孕患者既是希望，但其带来的一系列问题也带给医务人员更多的挑战如：高龄妊娠、多胎妊娠、早产、死胎、子痫等并发症而逐渐被关注。根据以往的研究，子痫前期及子痫是在妊娠过程中以蛋白尿和高血压为主要特点的疾病，发病率为4%～8%[5-6]。在我国这是导致孕妇、胎儿和新生儿病死率升高的重要原因。而且对孕妇危害甚大，如蛋白尿，可能与系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、血栓性血小板减少症等疾病均有关。在该研究中ART组子痫发生率（20.83%）明显高于自然受孕组（2.17%），刘俊秀等[7]研究为22.53%和该研究基本一致，但陈文铭等[2]研究发病率为11.94%,差异可能和纳入标准和病例数相关。总之，ART在其中必有一定的关联性，可能与ART胚胎体外操作以及相关激素水平调节有关[8-9]，如雌二醇（estradiol，E2）以及人绒毛膜促性腺激素（hCG），并有研究认为，在ART治疗后的头3个月补充黄体酮可以降低子痫前期的风险[10]。我们认为ART患者因过度刺激反应所产生胸腹水的情况较自然受孕多见，因此这部分患者其尿蛋白会更严重，所致子痫的风险会更高。除激素水平外，还有研究认为，在血管内皮因子过度表达、滋养细胞功能等方面具有相关性[11-13]。不仅仅是子痫前期，和前置胎盘、胎盘早剥等胎盘血管发育异常疾病的发生均具有相关性，其发生率均高于自然受孕人群，这也与该研究相符。在该研究中，ART组发生HELLP综合征、子痫、死胎、胎盘早剥与自然受孕组对比差异有统计学意义（P＜0.05）。此外，对比自然受孕组，ART组因受孕困难，多为重组家庭，而且一部分人是由于生育年龄的推迟或者因国家生育政策的改变等多方面因素导致受孕年龄较高。因而年龄明显较自然受孕组大（P＜0.001）。但另一个方面ART组的患者多因年龄大，从而具有更好的经济基础，进而也具备更好的依从性，从对比数据来看，ART组定期产检率也较自然受孕组高。从以上描述可以看出，年龄的差异也让其妊娠期风险较自然受孕组明显升高。由于来之不易的怀孕，这让ART组的患者更为紧张和在意妊娠结局，为此我们看到ART组的患者更多选择了剖宫产，在该研究中，ART组同样有更多的人表达了焦虑情绪，从而选择了剖宫产，尽管子痫前期并非剖宫产的绝对手术指征[12]。可以看到66.67%的患者选择了剖宫产，远大于自然受孕组的36.96%。研究表明，经阴道分娩对胎儿更有利，但无直接证据表明剖宫产优于经阴道分娩，而且剖宫产有可能造成瘢痕子宫，为下一次的妊娠带来胎盘植入的风险。

该研究中，ART组对比自然受孕组具有更高的多胎妊娠率。在国内，通过ART提高妊娠率的同时，其多胎妊娠的发生率也明显升高，根据国外文献统计2015年美国双胎发生率为3.35%。而国内这一数值可达到2%～5%。目前，这一数据仍在不断升高，多数研究表明，多胎可能会带来更高的不良围生期风险，如：早产、新生儿黄疸、死产、败血症、Apgar评分低等各类风险因素[15-17]。该研究虽未涉及产后新生儿的结局对比，但相关研究已提示ART所出生的双胞胎的住院时间更长[17-19]，而且ART所致早产的风险会更高。但也有人认为，ART和自然受孕相比对于新生儿结局无明显差别[20-21]。这有可能对胎儿生长受限导致死胎有相关性，多认为胎儿体内类固醇激素清除速度相关。而且子痫前期的发生也会对胎儿的生长发育造成影响，在ART诱发排卵过程中会使用大量的人绒毛膜促性腺激素(hCG)，这些激素的使用反过来可激活我们人体中的肾素—血管紧张素—醛固酮系统，这可能是子痫前期发病的可能机制。而且对患者本身心理性因素方面的影响，也逐渐被各研究所认识到，也有相关单位已开展生殖心理咨询，解决患者心理问题。尽管如此，其具体机制仍需要进一步研究。

综上所述，ART受孕双胎妊娠孕妇子痫发生率高于自然受孕双胎孕妇，A R T年龄大于自然受孕组，而且对比自然受孕组，其剖宫产、早产、产后出血、前置胎盘、低出生体质量的发生率更高。可见ART可能会带来更高的不良围生期风险。随着近期我国“三孩”政策的放开，必将促进ART的更进一步发展，而高龄产妇的增加会使双胎妊娠的发生率随之升高，而和单胎妊娠对比，子痫前期在双胎甚至是多胎妊娠中会更早的表现出来，而且往往带来的后果较其他更为严重，为此，对于ART患者我们必须同时考虑产科和新生儿的不良结局。在分娩方式选择上，ART患者需要我们更为理性的指导。而且与此同时，我们也需要关注ART患者的焦虑情绪。可以设立相关评分表及心理咨询方式。关注患者的心理变化，从而更好的指导患者，降低不必要的剖宫产实施，这也是后期研究深入的重点，此外，①该研究未涉及产后新生儿结局，但事实上ART孕妇通常会使用较高剂量的促排卵药物，以及在体外受精操作过程以及胚胎的体外培养过程，而体外操作具有很多不确定因素。因此，我们有理由相信，早期生命环境的差异性，很可能对子代早期的发育造成不利影响，但这种对子代是否有确切的影响仍缺乏有力的研究证据，因此，大型的出生队列研究以及长期的随访就显得尤为重要。对于其机制研究仍然需要更大样本和长期观察与研究。②在研究中还发现，一些HELLP综合征会发生在产后48 h之后，但大部分患者在发病之前往往有子痫前期的表现。如何准确识别子痫前期，以及为子痫前期处理和不同妊娠方式的新生儿临床管理提供更多的理论依据。同时加强孕前产检及孕期管理，听取专业医生的意见，选择更合适的产前干预措施以及分娩方式，这样可减少其相关合并症及并发症的发生。