来曲唑联合高纯度尿促性素治疗对多囊卵巢综合征不孕患者妊娠效果的影响及激素调节作用

杨永俊，李 铭，曹丽幸，陈 丹，吕永艳，张引引

(河南省生殖妇产医院检验中心,郑州450000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)属于临床表现复杂的内分泌疾病，主要有皮脂溢出、月经紊乱及不孕等表现，发病率可达20%以上[1]，其对患者的生殖健康和生活质量造成了严重影响。

目前，临床关于多囊卵巢综合征的发病机制尚不完全明确，手术治疗及口服糖皮质激素、促性腺激素等药物是临床治疗多囊卵巢综合征不孕患者的主要手段。来曲唑对芳香化酶的活性具有抑制作用，进而降低患者机体雌激素水平、消除雌激素对卵巢的刺激作用，但单独使用可导致妊娠率降低，其联合高纯度尿促性素(HP-hMG)的方案是临床治疗多囊卵巢综合征的重要方法，相关临床疗效也得到了证实[2-3]。有文献提示[4]，胰岛素抵抗可能是造成 PCOS 的重要原因，而二甲双胍具有调节胰岛素的作用。二甲双胍调节氧化应激水平，提示其对PCOS具有治疗潜力，但相关研究资料较少。故本研究探讨来曲唑联合HP-hMG或二甲双胍方案在PCOS的治疗效果及其作用机制，以期为临床PCOS的治疗提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年8月～2019年4月本院收治的132例PCOS不孕患者作为研究对象，采用随机数字表法分为研究组(来曲唑+HP-hMG)和对照组(来曲唑+二甲双胍)，每组66例。研究组：患者年龄25～35岁，平均年龄(29.3±2.2)岁；不孕病程2～7年，平均病程(3.9±1.2)年；体重指数(BMI)平均值(24.8±1.8) kg/m2。对照组：患者年龄 26～36岁，平均年龄(29.5±2.0)岁；不孕病程2～6年，平均病程(4.0±1.4)年；BMI平均值(24.6±2.0) kg/m2。两组患者的年龄、不孕病程、BMI比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准[伦理批件号：院伦(研)[2015]第17号]，且获得患者及其家属的知情同意。

纳入标准：① 符合PCOS诊断标准[5]，诊断为PCOS者。② 患者的主要临床表现为高雄激素血症、稀发排卵或无排卵、单侧或双侧卵巢含有≥12个直径2～9 mm的卵泡或卵巢体积>10.0 cm3者。③ 患者不孕病程2～5年者。④ 已婚、有正常性生活、未采取避孕措施者。

排除标准：① 生殖及泌尿系统感染者。② 患生殖泌尿系统肿瘤疾病者。③ 输卵管堵塞者。④ 伴有精神疾病者。⑤ 对治疗药物具有过敏反应者。

1.2 治疗方法

研究组为来曲唑联合HP-hMG治疗：促排卵治疗后月经期5～10天口服给予来曲唑片(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001，规格2.5 mg)5 mg/次，qd，持续治疗2个月；第8天给予注射用高纯度尿促性素[Ferring GmbH，国药准字H20181224，规格75 IU 卵泡刺激素(FSH)+75 IU黄体生成素(LH)]静脉注射75 IU/d，5天为一个疗程，连续使用5天。

对照组为来曲唑联合二甲双胍治疗：促排卵治疗后月经期5～10天口服给予来曲唑片5 mg/次，qd，持续治疗2个月；月经首日给予盐酸二甲双胍缓释片(Merck Serono Limited，国药准字J20171052，规格0.5 g)口服0.5 g/次，tid，疗程结束后再行促排卵治疗，持续治疗2个月。

1.3 治疗指标检测

所有患者抽血前均应禁食8 h以上，于入院24 h之内及治疗后晨起空腹卧位肘静脉抽血3 ml,置于EDTA抗凝真空采血管中；静置30 min后，3000 r/min离心10 min；分离血清，将血清转移至EP管中，保存于-80 ℃的冰箱备用；采用SH-800全自动生化分析仪(美国GE公司)检测血清雄激素(T)、LH、雌二醇(E2)、FSH、瘦素、水平，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖(FPG)×空腹胰岛素(Fins)/22.5。

对比两组干预前后的T、LH、E2、FSH、瘦素、HOMA-IR、子宫内膜厚度、成熟卵泡数目、卵巢过度刺激综合征(OHSS)、排卵率、妊娠率、自然流产率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的性激素水平比较

治疗前，研究组和对照组的血清T、LH、E2和FSH水平比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，研究组的血清T低于对照组(P<0.05)；LH、E2和FSH水平与对照组比较无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者的性激素水平比较

2.2 两组患者的血清瘦素、HOMA-IR、子宫内膜厚度、成熟卵泡数目比较

治疗前，研究组和对照组的血清瘦素、HOMA-IR、子宫内膜厚度、成熟卵泡数目比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，研究组的血清瘦素低于对照组(P<0.05)；子宫内膜厚度、成熟卵泡数目高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的血清瘦素等指标比较

2.3 两组患者的排卵及妊娠结局

治疗后，研究组妊娠率(54.55%)高于对照组(33.33%,P<0.05)；研究组和对照组的OHSS率、排卵率、自然流产率比较无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者的排卵及妊娠结局 n=66,n(%)

3 讨论

PCOS属于常见神经内分泌代谢性疾病，以高雄激素和慢性无排卵为主要特征，多发于育龄期妇女，主要临床表现有多毛症、痤疮及闭经等[6-7]。相关研究证实[8]，超过60%的PCOS患者可能是疾病造成的排卵功能障碍而致使不孕。PCOS已成为困扰女性及其家庭的疾病，但具体发病机制尚未明确。

促排卵是目前PCOS的主要治疗方法，来曲唑属于第三代非甾体芳香化酶选择性抑制剂，可抑制芳香化酶的合成及降低中枢雄激素水平、消除其对下丘脑垂体的抑制作用、加速分泌内源性促性腺激素，进而提高卵泡的生成和排卵速率[9-11]。

胰岛素抵抗和高胰岛素血症可经过下丘脑-垂体-卵巢轴诱导性激素合成，诱发高雄激素血症并影响机体性激素分泌。相关研究发现[12-13]，胰岛素抵抗导致氧化应激反应强度升高是诱发PCOS重要的病理过程。而二甲双胍可促进胰岛素分泌并调节胰岛素敏感性，属于治疗糖尿病的传统药物，现已成为临床治疗PCOS的重要潜在药物[14]。hMG主要成份是卵泡雌激素及黄体生成素，可以直接作为内源性激素而对缺乏的卵泡雌激素和黄体生成的患者进行直接补充，促进黄体生成及卵泡发育[15-16]。本研究发现，治疗后研究组的血清T低于对照组，E2和FSH水平、子宫内膜厚度及成熟卵泡数目高于对照组。结果说明来曲唑联合HP-hMG治疗PCOS不孕症患者能够更有效地调节机体的性激素水平。hMG方案可加强后期主导卵泡对FSH激素的敏感性、促进卵泡募集，进而增加子宫内膜厚度并形成多卵泡发育，联合用药能更有效地改善患者体内激素水平。

已有研究证实胰岛素抵抗为PCOS的主要发病机制之一[17-18]。本研究结果显示治疗后研究组的血清瘦素低于对照组，研究组及对照组的胰岛素抵抗水平均低于治疗前，但两组无统计学差异。瘦素是由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，具有促使机体减少摄食、抑制脂肪细胞的合成、增加能量释放的作用。本研究结果提示，来曲唑联合HP-hMG治疗PCOS患者更有助于调节机体的脂肪代谢。hMG主要通过调节机体性激素水平和促排卵发挥治疗 PCOS 的作用。本研究结果也间接提示激素的异常变化及排卵异常可能比胰岛素抵抗在PCOS的发生、发展过程中发挥更重的作用，但还需要进一步的研究证实。

两组患者的排卵及妊娠结局比较发现，治疗后研究组的妊娠率高于对照组，其余无统计学差异。二甲双胍可增强外周组织对葡萄糖的利用率，加速无氧酵解、抑制肝糖原异生，降低血液胰岛素浓度，改善外周血胰岛素抵抗指数(IR)，进而刺激卵泡，降低雄激素水平、提高患者的妊娠率。HP-hMG通过激素调节竞争性结合下丘脑雌激素受体抑制内源性雌激素对下丘脑的负反馈调节，刺激卵泡的成熟及生长，促进促黄体生成素和促卵泡生长激素的分泌。卵泡成熟后又能够增加机体雌激素的释放量，进而通过正反馈调节发挥刺激促性腺激素释放和促排卵的作用，提高妊娠率。

本研究使用的hMG是从天然物质中提出的高纯度的hMG，其作为天然激素用于诱导排卵和控制性的卵巢刺激，在相关文献的机制研究[19-21]中均认可HP-hMG疗效，可独立用于促排卵治疗，不仅具有常规尿促性素的全部功能，还具有提高患者耐受性和治疗效果。本文从临床效果和激素调节机制等角度结合分析了HP-hMG治疗PCOS不孕患者的作用，具有一定的临床推广价值，为临床PCOS的治疗提供了数据参考。