高维持剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效及安全性观察

黄玉焕

(南阳市第一人民医院新生儿科，南阳 473002)

早产儿呼吸暂停大多数是原发性的，因患儿呼吸中枢发育不完善引起[1]。呼吸暂停是指患儿呼吸停止超过20 s，或呼吸停止小于20 s但伴有发绀、心跳减少、肌张力下降等症状[2]。呼吸暂停的危害严重，可造成患儿脑损伤。在早产儿中，呼吸暂停发生率约为60%，患儿胎龄越小，呼吸暂停发生率越高[3]。枸橼酸咖啡因是一种甲基黄嘌呤类药物，对呼吸中枢具有兴奋作用，其特点是半衰期长、不良反应较少，在临床上已得到广泛应用[4]。枸橼酸咖啡因对早产儿原发性呼吸暂停具有预防和治疗作用，但其用药剂量目前尚未达成一致。研究表明[5]，高剂量枸橼酸咖啡因可改善早产儿原发性呼吸暂停。但另有研究认为[6]，高剂量枸橼酸咖啡因易发生心动过速、喂养困难等不良反应。本研究探讨高维持剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月～2019年6月本院收治的86例原发性呼吸暂停早产儿作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组和对照组，各43例。两组患儿性别、胎龄、出生体重、Apgar评分等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究已获得本院伦理委员会批准。

表1 两组患儿一般资料比较

诊断标准[7]：早产儿呼吸暂停超过20 s，或呼吸暂停小于20 s但伴随血氧饱和度降低、肌张力下降、发绀或心率低于100次/min。

纳入标准：① 符合上述诊断标准者。② 胎龄27～32周，并在出生7日内出现呼吸暂停者。③ 患儿家属知晓本研究内容并签署知情同意书。

排除标准：① 先天畸形者。② Apgar评分低于3分者。③ 伴有原发性代谢疾病、肺部疾病、中枢神经系统疾病或严重感染者。

1.2 治疗方法

将两组早产患儿放入新生儿专用暖箱，进行常规护理及心电监护，保持合适的温度和湿度，给予适当的氧疗，监测患儿生命体征，对患儿进行常规治疗；通过按摩脊背、弹足底进行触觉刺激，并及时处理患儿口腔及咽喉的分泌物，以保持患儿呼吸道清洁畅通。在此基础上，给予静脉滴注枸橼酸咖啡因治疗。对照组给予低剂量枸橼酸咖啡因注射液(Chiesi Farmaceutici SpA，国药准字H20181129，规格1 ml∶20 mg)治疗，初始剂量为20 mg/kg，24 h后维持剂量为5 mg/kg，qd。观察组给予高剂量枸橼酸咖啡因治疗，初始剂量20 mg/kg，24 h后维持剂量为15 mg/kg，qd。两组均在呼吸暂停症状消失后7天停止用药。治疗期间对患儿进行实时监测，若呼吸暂停频繁，则需采用持续经鼻正压通气治疗及呼吸机治疗。

1.3 观察指标

① 观察记录并比较两组呼吸暂停次数、呼吸暂停症状消失时间。② 比较两组临床疗效。显效：治疗48 h患儿呼吸暂停引起的相关临床症状全部消失，呼吸正常，皮肤红润；有效：治疗72 h患儿临床症状得到明显改善，呼吸恢复正常；无效：治疗72 h患儿临床症状无明显改变，仍存在呼吸暂停[8]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。③ 观察比较两组患儿喂养不耐受、心动过速、电解质紊乱、烦躁不安等不良反应发生情况。④ 观察比较两组患儿脑出血、呼吸系统障碍、视网膜病变、高糖血症等并发症发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 呼吸暂停情况

观察组呼吸暂停次数少于对照组、呼吸暂停症状消失时间短于对照组，有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 两组呼吸暂停情况比较

2.2 临床疗效

观察组总有效率高于对照组，有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组临床疗效比较 n=43，n(%)

2.3 不良反应

两组不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较 n=43，n(%)

2.4 并发症

两组并发症发生率比较无统计学差异(P>0.05)。见表5。

表5 两组并发症比较 n=43，n(%)

3 讨论

呼吸暂停是早产儿的一种常见疾病，患儿胎龄越小、出生体重越低，越容易发生呼吸暂停[9]。呼吸暂停会导致患儿脑部及其他脏器因缺氧发生损伤，严重时会危及患儿生命。早产儿呼吸暂停的发病机制目前尚未完全明确，但一般认为呼吸暂停与早产儿β-内啡肽、γ-氨基丁酸、腺苷等神经递质的抑制性调节及呼吸中枢发育不完善有关[10]。药物治疗是早产儿呼吸暂停的主要治疗方法之一。枸橼酸咖啡因疗效确切、半衰期长、易于吸收且不良反应较少，在临床上逐渐替代了氨茶碱，成为治疗早产儿呼吸暂停的主要药物[11]。枸橼酸咖啡因与氨茶碱具有类似的作用机制，主要通过阻断神经递质受体、刺激呼吸中枢、提高呼吸肌功能发挥作用[12]。

虽然枸橼酸咖啡因在临床上应用广泛，但其使用剂量一直存在争议。研究表明[13]，将枸橼酸咖啡因的维持剂量增加至30 mg/kg仍可保持治疗安全性。但另有研究显示[14-15]，高剂量枸橼酸咖啡因易发生心动过速等不良反应，高剂量枸橼酸咖啡因会增加患儿脑血容量减少风险，且会限制患儿体重增加。美国FDA推荐枸橼酸咖啡因的初始剂量为20 mg/kg，维持剂量为5 mg/kg。本研究中，两组不良反应及并发症发生率比较无统计学差异，提示枸橼酸咖啡因有较大的安全剂量范围。

研究表明[16]，增加枸橼酸咖啡因的初始剂量可提高短期治疗效果。另有研究显示[17]，初始剂量40 mg/kg、维持剂量20 mg/kg治疗早产儿呼吸暂停可降低患儿呼吸暂停发生率，缩短呼吸暂停持续时间和治疗时间。我国治疗早产儿呼吸暂停采用的枸橼酸咖啡因维持剂量一般为5～10 mg/kg[18]。本研究采用20 mg/kg初始剂量进行治疗，结果显示，与对照组相比，观察组呼吸暂停次数少、呼吸暂停症状消失时间短、总有效率高，表明高剂量枸橼酸咖啡因能提高早产儿原发性呼吸暂停的临床疗效。

近年来，有关高剂量枸橼酸咖啡因可提高早产儿呼吸暂停治疗效果的研究结果较为一致，主要分歧在于高剂量枸橼酸咖啡因是否具有足够的安全性。造成这种差异的主要原因有：样本及样本数量存在一定差异；考察的不良反应发生时间不一致；枸橼酸咖啡因所用剂量不同。但总体而言，高剂量枸橼酸咖啡因可提高治疗效果，安全性较好，患者严重不良反应及并发症发生率较低。

综上所述，高维持剂量枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停，可缓解患儿呼吸暂停症状，临床疗效确切，且安全性较好，值得临床应用与推广。