飞行员广泛耐药肺结核1例

李晓娟，周 平，连晋桃，朱飞云，司慧远，韩守雷，方 怡

飞行员身体状况较普通人相对良好，但仍可罹患感染性疾病[1]。结核病在世界范围内仍为高发病高死亡态势，肺结核合并气管支气管结核治疗时间长，容易出现严重并发症，而耐药结核病是目前全球结核病控制的难点[2]。为提高飞行员肺结核特别是耐药肺结核的临床诊断及治疗水平，笔者结合诊治的一例广泛耐药肺结核(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB)飞行员患者的体会，探讨临床诊断、治疗及医学鉴定原则。

1 临床资料

患者男，36岁，军用运输机飞行员，既往体健，无明确结核病患者密切接触史，于2007年3月无诱因出现午后低热、咳嗽、咳痰，外院查痰涂片抗酸杆菌阳性，胸片正常，给予抗感染治疗效果不佳，于2007年7月首次入住我院[3]。查血沉32 mm/h，C-反应蛋白18 mg/L，胸片未见明显异常；肺CT：左肺下叶不张，支气管变窄，右肺上叶可见点状或小片状影，边界清楚，纵隔内可见少许小淋巴结。支气管镜检查：左主支气管大量白色附着物，支气管灌洗液涂片抗酸染色阳性，病理为干酪样坏死。诊断为气管支气管结核，转入结核病专科医院。

1.1 初治 入住专科医院后于2007年8月始予异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、链霉素抗结核治疗，异烟肼、丁胺卡那霉素雾化吸入，并行纤维支气管镜介入治疗(球囊扩张2次)，患者症状消失，痰涂片抗酸杆菌阴转，支气管镜下可见病灶好转出院。出院后继续巩固治疗共18个月临床治愈停药，每半年复查病情稳定，肺功能检查显示轻度阻塞性通气功能障碍。

1.2 复发复治 2012年11月因发热伴胸闷、憋喘复查，诊断“支气管结核复发并感染”，再次入住结核病专科医院。支气管镜见双侧支气管内广泛大量灰白色新生物覆盖，黏膜明显充血肿胀，以左主支气管显著，管腔明显狭窄变形。肺部CT提示两肺结核、支气管狭窄，给予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、阿米卡星等抗结核治疗，头孢曲松等抗感染治疗和支气管镜下钳夹及冷冻治疗，患者症状时而有好转，痰涂片间断抗酸杆菌阳性未持续阴转，分枝杆菌培养报告结核分枝杆菌阳性，不典型分枝杆菌阴性。2012年11月药物敏感试验显示对所有抗结核药物敏感，期间患者间断住院及门诊治疗，因不适症状偶有自行停服药或漏服药。2013年4月喘憋症状加重，CT提示两肺多叶段病变，继续住院调整抗结核药物，2013年5月药敏提示左氧氟沙星耐药，吡嗪酰胺及利福霉素中介，于2013年6月经马玙教授会诊入住北京胸科医院并指导后续治疗。

1.3 耐药治疗 入胸科医院诊断：(1)气管支气管结核；(2)继发性肺结核(浸润性)双上中下(阳性)复治；(3)肺不张。气管镜见气管狭窄并软化，左主干及右中间干狭窄，支气管黏膜充血、水肿及大量分泌物，给予放入支架一个，患者喘憋改善，给予丙硫异烟胺、对氨基水杨酸、帕司烟肼、莫西沙星、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗结核治疗。多次痰检未见癌瘤细胞，普通细菌培养可见甲型溶血性链球菌、奈瑟氏球菌，真菌培养可见丝状菌，给予抗感染及抗真菌治疗。分枝杆菌快速培养阳性，分枝杆菌菌种鉴定为结核分枝杆菌复合群，非结核分枝杆菌阴性。2013年9月3次药敏回报结果一致：仅对链霉素敏感，对异烟肼、乙胺丁醇、利福平、利福布丁、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、利福喷丁高度耐药，考虑为XDR-TB。调整方案为：对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、莫西沙星、利奈唑胺、美罗培南、阿莫西林克拉维酸钾3个月，链霉素4周。患者病情好转，痰菌持续阴性，期间取出支架并多次支气管镜下球囊扩张治疗，2013年10月转回我院及门诊治疗。2013年12月根据病情调整为利奈唑胺、氯法齐明、克拉霉素、左氧氟沙星、卷曲霉素治疗，2014年6月复查肺CT空洞闭合，2015年4月复查肺CT较前无变化，停用卷曲霉素。此后多次复查病情趋于稳定，于2016年11月停氯法齐明；2018年6月停利奈唑胺。继续口服克拉霉素、左氧氟沙星，患者病情持续稳定于2020年6月停药。停药时肺CT见图1，肺功能示重度混合性通气功能障碍。治疗期间患者间断喘憋，听诊可闻及支气管哮鸣音。2013年11月出现周围神经病变，长期营养神经治疗，目前仍有轻微双下肢麻木，多次肝功能异常，间断保肝治疗，现肝功能正常。目前已经停药1年余，病情稳定，胸部CT较停药时无变化，肺功能提示重度混合性通气功能障碍。患者治疗期间各种药物用药时间及时长(月)见表1。耐药治疗前后影像学表现见图1。

表1 患者抗结核药物治疗期间各用药时长 (月)

1.4 飞行鉴定 患者首次治疗停药后地面观察半年病情稳定，仅肺功能检查为轻度阻塞性通气功能障碍，因患者所飞行机种为运输机(属于双座机)，本人飞行愿望强烈，于2009年9月飞行合格。2012年11月复发至今，飞行暂不合格，地面观察。

2 讨 论

2.1 发病情况 2018年全球约有1000万人患结核病，导致124万人死亡[4]。活动性肺结核患者10%～40%合并气管支气管结核，其中痰菌阳性者可达60%～70%[5]。飞行员属于相对健康群体，但肺结核也有一定的发病率，我院15年间共收治21例飞行员肺结核病例[6]，此患者肺实质及支气管均出现病变，也是唯一耐药的病例。患者既往体健，通过严格的招飞体检，无明确结核病患者接触史，感染原因不明，发病时午后低热、咳嗽、咳痰，外院查痰涂片抗酸杆菌阳性，而胸片正常。原发于气管支气管的结核可以表现为痰抗酸杆菌阳性而肺部无结核病灶，本例直到4个月后通过肺部CT及支气管镜得以确诊。

2.2 治疗及耐药 本例飞行员首次发病经18个月的规范治疗后临床治愈停药，地面观察半年病情稳定，考虑患者飞行机种属于双座机，对身体要求相对低于高性能战斗机，故恢复飞行。但3年后疾病复发，可能与飞行强度大、高空缺氧、体内残留病灶在免疫力下降时复燃等因素相关。复发后病情较重，波及肺实质，出现支气管狭窄，予以积极治疗效果不佳，并由全部抗结核药物敏感转为广泛耐药，其原因可能有：复发导致病情加重、肺不张反复感染、治疗时间延长、期间因不适自行停服或漏服药物等。

普通结核病治疗成功率可达82%，耐多药(利福平耐药)结核病为55%，而XDR-TB仅为34%[7]，一旦罹患耐药结核病特别是XDR-TB将面临困难的治疗，甚至绝大多数不能治愈。XDR-TB的治疗强化期至少应用6种药物，继续期至少4种有效或可能有效或未曾应用过的药物，疗程30个月以上[8]。本例给予了包括利奈唑胺、卷曲霉素及美罗培南在内的多种药物积极治疗，2007年发病，2020年停药，病程长达13年，2013年9月诊断为XDR-TB后经历了将近7年时间多种药物的治疗，仅利奈唑胺就应用4年多。结核病治疗药物的选择强调规范化，但XDR-TB治疗困难，会超疗程超适应证用药[9]。本患者的治疗过程具有个体性，得益于权威专家的指导。除此之外，还针对支气管狭窄给予了数次支气管介入治疗，有报道介入治疗对支气管内膜结核并气管狭窄疗效明显[10]。治疗过程中出现多种并发症，患者能够耐受如此长时间多种药物的治疗与飞行员体质较好有关。

2.3 对飞行的危害 飞行人员罹患肺结核后引起呼吸功能下降，甚至出现肺功能受损，导致体力和飞行耐力下降，特别在高空缺氧的环境下影响飞行人员作业能力，危及飞行安全。耐药结核病治疗药物多，疗程长，各类药物不良反应如周围神经病、视神经损害、痛风等均可影响飞行操作。此外，结核病具有一定的传染性，支气管结核尤其传染性强，对集体生活和工作的飞行人员有潜在内部交叉感染的风险。长期的抗结核治疗对飞行员身体及心理考验极大，关系到飞行安全及飞行鉴定，文献[11]报道17例飞行人员肺结核治愈率为100%，但是治疗以后医学停飞率达到10/17，本例患者治疗后仍遗留周围神经病变、支气管狭窄、严重的混合性通气功能障碍，理论上已经不再适合飞行。

2.4 经验教训 肺结核特别是合并气管支气管结核治疗时间长、传染性大、易导致并发症，临床早期确诊至关重要。飞行员身体素质好，临床症状往往缺乏特异性，特别是没有波及到肺实质的支气管结核，早期影像学检查具有一定局限性，往往容易误诊或延时确诊，本例发病后4个月才确诊。气管支气管结核的确诊依赖于支气管镜检查及细菌学或病理学证据。对于有典型临床表现、特别是较长时间刺激性咳嗽、咳痰患者，应及时给予反复的痰涂片抗酸染色检查，一旦发现抗酸染色阳性应立即行支气管镜检查并寻找细菌学或病理学证据。高度疑似病例痰涂片抗酸染色阴性也应及时行支气管镜检查。此外，应强调飞行员结核病患者的规范治疗，年轻飞行员飞行愿望强烈，容易隐瞒病情漏服药甚至自行停药，故建议航空军医督导化疗，确保患者在全疗程中规律治疗，减少耐药产生，本患者因不良反应及不适有过偶尔不服药，是耐药发生的诱因之一。支气管结核介入处理后应延长抗结核药物应用时间以防休眠菌复燃，本例复发并进展到肺实质是否与早期介入有关尚需探讨。

2.5 飞行鉴定 飞行人员肺结核病治疗期间飞行不合格，临床治愈停药后经6～12个月的地面观察，病情稳定，肺功能无明显异常及其它后遗症，全身情况良好后可以鉴定飞行合格。首次随访不超过半年，后续每年随访一次[12]。本例患者按照标准地面观察半年放飞后出现复发并耐药，提示支气管结核特别是介入治疗后地面观察时间应延长，建议至少到12～18个月。美国空军体格检查标准规定[13]：任何形式或部位的结核病两年内有活动史飞行Ⅱ类、Ⅲ类不合格，肺结核治疗后留有的慢性后遗症不合格，由此对于肺结核合并支气管结核是否应该放飞、各种耐药结核是否可以直接停飞值得探讨。

2.6 感染防控 患有活动性肺结核的飞行员由于有症状，治疗药物的不良反应及需要紧密随访等原因，至少在其早期治疗阶段，应离开驾驶仓。应保持对患者随访，对地面观察治疗的飞行人员要求在《飞行人员健康登记本》上详细说明需要观察的目的、要求、返院时间和注意事项，定期返院复查；需预防传染其他人员，对密切接触过活动性肺结核的人员或近期结核菌素皮试有变化的飞行人员，应予密切观察，必要时药物预防。

致谢：感谢尊敬的马玙教授对本例患者治疗的指导！