慢性肝病患者发生肝性脑病的危险因素

张 春，谢 丹，米忠友，宋宗涛，龚必焱

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是肝硬化失代偿后，由于肝脏排毒能力下降或发生门腔分流导致血液中氨类物质升高而引起的一系列神经精神症状[1]。包括认知、精神和运动障碍，尤其是在注意力、视觉空间协调、执行功能和精神运动速度方面[2, 3]。我国HE最常见的病因是乙型肝炎肝硬化，HE具有预后差、致死率高、治疗难度大等特点，虽然许多降低血氨神经毒性的药物，如L-肉碱、牛磺酸、肌氨酸、n-乙酰半胱氨酸和α-硫辛酸补充剂等能在一定程度上减轻HE患者的症状[4-9]，但HE仍严重影响肝病患者的生存质量和生存时间[10]。40%的肝硬化患者可能发生HE[9]，但迄今为止，HE的发病机制尚不完全清楚，临床治疗仍难以取得满意的效果[11]。本研究旨在探讨慢性肝病患者发生HE的危险因素，为临床防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014—2019年武警重庆总队医院急诊收治的64例HE患者为研究对象，男51例(79.69%)，女13例(20.31%)。通过询问或查看病历的方式获取相关的病史[11]。入选标准：(1)依据中华医学会消化病学分会，中华医学会肝病学分会2018年发布的《中国肝性脑病诊治共识意见》诊断标准[12]，明确诊断为HE；(2)有明确的既往肝病史；(3)伦理审核批准。排除标准：(1)临床资料不全者；(2)其他病因如肝胆恶性肿瘤、血液性疾病异常、电解质紊乱、严重感染等引起的精神异常。

1.2 研究方法 根据《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[13]，将HBsAg阳性且HBV DNA 检测阳性定义为感染乙肝病毒(HBV)者，否则定义为未感染HBV者。将感染HBV者未按照指南服用抗HBV类药物，或服用一段时间该类药物未达到停药标准而停药者，或未按时按规律按合适剂量服用该药物者，定义为感染HBV未规范抗病毒治疗；按照指南服用抗HBV类药物者定义为感染HBV规范抗病毒治疗者。将患者首次明确诊断为肝炎或肝硬化的时间作为研究起点，将首次HE发作的时间作为研究终点，记录起点到终点的时间，通过单因素和多因素分析，探讨引发HE可能的独立危险因素。

1.3 统计学处理 采用SPSS 24.0软件，GraphPad 8.0绘制生存曲线。采用Kaplan-Meier法计算HE的发病率并绘制发病时间的生存曲线，并用Log-rank检验。使用Cox风险回归模型对影响HE发病的危险因素进行单因素和多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 发病危险单因素分析 单因素分析表明，年龄(P<0.0001)、糖尿病(P=0.002)、肝硬化(P<0.0001)、HBV感染及治疗(P<0.0001)、EGV(P<0.0001)、腹水(P=0.001)、脾大(P<0.0001)和血清ALT(P=0.001)与HE的发病具有统计学差异，其比值比(OR)分别为1.064、3.143、5.183、0.502、4.380、2.468、2.647、2.584(表1)。

表1 慢性肝病患者影响肝性脑病发病危险因素的单因素分析

2.2 发病危险多因素分析 在单因素分析的基础上进一步进行多因素分析，年龄(P<0.0001)、肝硬化(P<0.0001)、HBV感染及治疗(P<0.0001)、脾脏肿大(P=0.003)、EGV(P=0.024)及血清ALT(P<0.0001)是影响HE发病的独立危险因素，其OR分别为1.066、7.979、5.838、2.722、1.986、2.940(表2)。

表2 慢性肝病患者影响肝性脑病发病危险因素的多因素分析

2.3 HE发病率及发病时间 64例HE患者最长发病时间为12.4年。1、3、5、10年总体发病率分别是14.06%、34.38%、42.19%和85.94%(图1)。以55岁作为界值，将HE患者分为高龄组和低龄组，通过Kaplan-Meier法建立生存曲线，以进一步验证年龄是HE发病的危险因素。与前部结果一致，高龄组较低龄组有更短的发病时间(P<0.0001，图2)。与此类似，肝硬化(P<0.0001)、HBV感染及治疗(P<0.0001)、脾脏肿大(P=0.001)、EGV(P<0.0001)及ALT(P=0.0006)均与前部分析结果一致。

图1 64例肝性脑病患者首发肝脏疾病至首发肝性脑病总体发病时间曲线

图2 慢性肝病患者年龄与肝性脑病发病率之间关系的生存曲线

3 讨 论

HE是由严重肝损害、肝硬化和(或)门体分流引起的严重疾病，其临床表现包括意识水平的波动，帕金森症和小脑共济失调。氨类物质的增加会促进中枢神经系统的脑氨代谢，增加谷氨酰胺的合成[14，15]，谷氨酰胺能提高血脑屏障的通透性，从而诱发脑水肿和一系列神经精神症状[16]。HE的发病预示着患者肝功能严重障碍，故HE预后较差，各种并发症较多，临床病死率较高[17, 18]。HE是重症肝炎和肝硬化失代偿后致死的主要原因，因此早期评估HE的发生对于提高慢性肝脏疾病患者的生存质量和生存时间具有重要意义。

本研究发现，年龄、肝硬化、HBV感染及治疗、脾脏肿大、EGV和血清ALT是影响HE发生的独立危险因素。年龄是HE发病的一个重要危险因素，尤其在老年患者中，年龄越大发生HE的概率越大[11]。HE是肝硬化的主要并发症之一，是严重肝硬化失代偿的结果[19]。肝硬化会导致肝功能障碍和门脉高压，促使门腔分流，进而使大量氨类物质流入体循环，诱发HE[20]。HBV仍是我国肝硬化的主要病因[21]，HBV在肝细胞内通过宿主免疫反应导致肝脏疾病，免疫反应的强度对疾病进展至关重要[22]，因此抗病毒治疗是防止肝病加重最基本的治疗手段。从Kaplan-Meier生存曲线来看，HBV感染后规范的抗病毒治疗与未感染HBV患者比较，HE的发病时间无明显差异，但HBV感染后未得到规范抗病毒治疗的患者HE发病时间将极大缩短。

脾脏肿大是门脉高压的临床表现之一[23]，门脉高压进一步反映了肝功能障碍。脾脏肿大会导致脾功能亢进，使白细胞和淋巴细胞减少，影响整个机体的免疫能力，加重肝脏基础疾病，从而促使HE的发生。EGV也是门脉高压的临床表现之一，EGV患者若发生食管胃底静脉的破裂，大量血液涌入消化道，会增加消化道氨类物质的生成，加速HE的发生[24]。

综上所述，本研究表明，年龄、肝硬化、HBV感染及治疗、脾脏肿大、EGV和血清ALT可以作为潜在的预判肝病患者HE发作的临床指标。但本研究有其局限性：(1)有相对完整临床资料的HE病例只有64例，导致回顾性研究的样本量少；(2)本研究只分析了HE患者在首次肝脏疾病发病时的基本情况，未采集到患者当时其他实验室检查指标；(3)本研究为单中心研究，肝病患者HE的发病时间和发病率易受本院患者疾病的轻重程度和本院医疗水平的影响。针对以上三个问题，下一步应联合多家医院，扩大样本量，进一步验证本研究所得出的结论，为临床评估肝病患者发生HE，以及为临床肝病患者制定精准医学治疗方案提供循证医学支撑。