金属类矿物药研究进展

徐姗,徐柳,相堂永,朱玲,顾依,蔡宝昌，陈志鹏

(南京中医药大学药学院,江苏 南京 210023)

矿物药的研究与利用已有几千年的历史,是传统中医药的一大特色。从最早《山海经》中服用矿物药可“轻身长命”的记载,到《神农本草经》《本草纲目》,再到现代2020版《中华人民共和国药典》都肯定了矿物药在内科、骨伤科、妇科、五官科等广泛的临床应用。矿物药,尤其是金属类矿物药中含有人体所需的各种微量元素,包括铁、铜、锌、钴、钼、硒、镍、锰、碘、铬、锡、硅、氟、钒等。必需微量元素的补益作用可消除疲劳，这些微量元素的功效以及与人体健康的关系,引起了研究者们的广泛关注,成为现代金属类矿物药研究的重点。

1 常见金属类矿物药

1.1 含铁及其化合物的矿物药

铁是人体内最丰富、最重要的造血元素,其营养价值是任何元素也无法代替的。含铁的矿物药主要有铁、铁落、铁华粉、禹余粮、磁石、绿矾、代赭、自然铜等20余种,其它如婆娑石、青礞石、赤石脂、炉甘石、伏龙肝、龙骨等多种矿物药中都含有铁,详见表1。除了单质以外,铁主要以氧化物、硫化物或硫酸盐等形式存在于矿物中。含铁类矿物药大多味甘、咸,性寒凉或平,无毒,归心、肝、肾经,主安心神,除风邪,养血气,平肝降逆,治金疮,生肌长肉。含铁及其化合物的矿物药临床上多用于治疗惊痫、肿毒、缺铁性贫血及各种原因引起的血虚、血亏等。临床应用中含铁及其化合物类矿物药不仅可以单独使用也可以在中药复方中发挥重要作用。例如,禹余粮在临床中可内服或外敷用于止血、止带,治久泻久痢、便血崩漏、下赤白、血闭等症[1]。生铁落饮服用后,血液中各种含铁蛋白及含铁酶增加,能够治疗多种因素导致的心悸、眩晕、精神异常、心烦身热等[2]。铁华粉的主要成分为醋酸亚铁,可用于养心安神,平肝镇惊,治血虚、惊悸、健忘、痛经,与《日华子本草》载“止惊悸,虚痫,镇五脏,治健忘”一致[3]。临床上常用旋覆代赭汤加减治疗顽固性呃逆,镇摄肝胃之逆气[4]。缺铁性贫血属于中医“黄胖”范畴,复方皂矾丸治疗缺铁性贫血的疗效较为显著,可调节机体血清铁蛋白(SF)、铁元素指标,改善患者症状[5]。

由于矿物药来源于天然矿石,不可避免地含有多种成分,且含铁类矿物药多以复方形式使用,成分复杂,其作用机制还未阐明,现代药理学对其效应机制多从单一或某些离子的研究角度出发,例如:铁元素缺乏会导致代谢功能失调、免疫功能下降、情绪烦躁、反应呆滞、生长发育迟缓、胎儿畸形、孕妇早产、死胎、产后弛缓性出血等症[6]。代赭石中含有铁、硅、铝、钙等人体必需元素,有镇静、抗炎、抗惊厥、止血等药理作用。铁类矿物药内服后,在胃酸作用下转化成易被吸收利用的亚铁盐,能够提供合成血色素所需的Fe2+,具有刺激红细胞新生作用。此外,在骨伤部位Fe2+是合成胶原的重要辅助因子,在胶原蛋白的合成和成熟中起着至关重要的作用[7];Fe2+还可以促进骨折部位骨髓及周围血液中网状红细胞血素的增生,故有生血养气、强壮筋骨的功效。

表1 含铁及其化合物矿物药

1.2 含铜及其化合物的矿物药

含铜的矿物药主要有紫铜矿、铜青、铜矿石、石胆、空青、曾青、绿盐等10余种,详见表2。除了单质以外,铜主要以碱式碳酸铜、氧化铜及醋酸铜或含硫化铜等形式存在于矿物中。含铜类矿物药大多味甘、苦、酸,性寒凉,平,无毒或微毒，主折伤,通血脉,破坚积,镇气不足,益肺下痰,伐肝明目，补伤续绝,行瘀消肿[3]。

铜是体内必需的微量元素之一,对心血管和骨骼、中枢神经系统及红细胞生成均有一定程度的影响。铜类矿物药的治疗作用主要体现在活血行瘀、去腐生新、解痉止痛上。如铜绿常用于治疗金疮、恶疮、疳疮等,在临床上治疗皮肤黏膜化脓性炎症有很好的疗效,对金葡菌、表皮葡萄球菌等多种革兰阳性球菌具有较强的抑制作用[18]。又如临床上以自然铜合方治疗股骨干骨折术后骨不连脾肾两虚夹瘀证,有补脾益肾、续骨活血之效[19]。李伟东等研究了煅自然铜水煎液能够促进成骨细胞的增殖、分化和矿化,诱导骨髓自身及周围血管中网状细胞和血红蛋白增生治疗骨折[20]。现代药理学研究揭示了Cu2+在人体中的作用:Cu2+对维持正常造血和维护中枢神经系统的健康至关重要[21-23]。研究报道,Cu2+可位于多种酶的活性中心,参与细胞色素C、酪氨酸酶、抗坏血酸氧化酶和半乳糖酶等的合成,通过影响酶活性调节机体代谢。铜类药物作为接骨续筋要药是因为骨折愈合过程中Cu2+以金属酶的形式位于酶的活性部位,促进骨胶原蛋白和弹性蛋白形成共价键,使胶原纤维韧性增强,胶原的不溶性增加,从而增加骨的强度,而应力刺激又促进新骨的生成,与骨痂形成有密切关系[24]。此外,文献报道Cu2+不仅能够通过上调几种促血管生成基因来诱导血管生成,而且还能通过促进细胞外基质的重塑来促进靶向细胞向成骨细胞转化[25-26]。基于以上药理研究,我们认为含铜类矿物药发挥药效的原因主要是矿物药中的Cu2+参与体内多种酶催化及代谢过程,具有独特的生化功能。

表2 含铜及其化合物矿物药

1.3 含钙及其化合物的矿物药

钙类矿物药主要是以氧化物、碳酸盐及氟化钙等为主要有效成分,包括大理石、石灰、龙骨、花蕊石、石膏、石蚕、石燕、紫石英等13种矿物药。钙类矿物药大多味辛、甘、酸,性温,平,无毒。主益气补虚,止金创出血,一切失血,女人血晕。因此,含钙类的矿物药在妇科疾病中有着广泛的临床应用。例如,石膏主要成分为含水硫酸钙,善清热止痛。经锻制后的花蕊石主要成分为氧化钙,易于被血吸收,可治疗因瘀血内阻引起的经量过多、经期延长、崩漏、恶露不绝等症[34]。紫石英主要成分为氟化钙,常用于治疗宫冷不孕,补气温阳,能够通过调节卵巢激素从而影响子宫发育。有门诊病历统计显示:在卵巢功能低下的不孕症治疗中紫石英的使用频率超过90%[35-36]。钙类矿物药的镇惊安神作用是这类药物的一种重要功能，临床上主要用于惊痫癫狂,如:桂枝加龙骨牡蛎汤和柴胡加龙骨牡蛎汤是《伤寒论》中治疗神经心理疾病的用方,临床上主要用于惊恐患者的安神[37-38]。

钙类矿物药中的钙离子对人体生理功能有着重要意义,在胃酸作用下形成可溶性钙盐,对毛细血管及细胞膜通透性、神经细胞的兴奋性、肌肉收缩和凝血过程均有重要影响。研究表明,花蕊石治疗经水淋漓不尽的机制可能是通过增加血液中钙的含量,不仅起到促凝血剂的作用,还可减少血管壁的渗透作用[39],从而达到止血的目的。紫石英中Ca2+能够影响卵巢局部组织中卵泡刺激素、黄体生成激素、卵泡刺激素受体、黄体生成激素受体等表达,从而改善排卵障碍[40]。此外,作为人体必需元素,钙是骨、齿的主要无机成分,也能促进体内某些酶的活动,调节酶的活性作用,参与神经、肌肉的活动和神经递质的释放,调节激素的分泌。

1.4 含钠及其化合物的矿物药

常见的含钠盐的矿物药主要有:芒硝、食盐、玄明粉、硼砂等。含钠的矿物药大多味咸、苦、辛,寒,无毒。主治五脏积聚,心热烦躁,除邪气,破结血,泄热通便,软坚散结,清热解毒,吐胸中痰癖,利大小便及月水。例如,芒硝主要成分为硫酸钠,古今方其用有三:去实热、涤肠中宿垢、破坚积热块,可供走血荡肠之需。现代临床中将其用于减少局部白细胞浸润,调节机体免疫功能,防治术后切口感染,具有清热泻火和软坚散结作用[41]。芒硝还可刺激脾脏网状内皮系统和阑尾,增强其吞噬作用,提高机体抗病能力[42]。有研究分析了芒硝外敷抗炎、消肿、止痛的机制为:芒硝具有高渗性吸收水分的作用,将其外敷于伤处,能够吸收伤口周围的渗液,降低毛细血管的通透性,从而起到消肿的效果,并使伤口保持干燥。同时,芒硝还能够对网状内皮系统的吞噬能力起到促进的作用,通过对神经反射产生刺激作用,继而促进局部血液循环,加速淋巴细胞生成,起到抗炎、止痛的效果。故而外敷,能够有效促进伤口的愈合[43]。

2 含其他金属矿物药

2.1 含其他轻金属的矿物药

包括含锌、锰、镁、铝、等含其他轻金属的矿物药[44-57]，例如:含锌类(炉甘石)、含锰类(无名异)、含镁类(寒水石)、含铝类(白矾)等矿物药,其临床应用及药效研究主要集中在抗菌、祛瘀止血、镇静、改善微循环等方面,详见表3。例如,炉甘石是菱锌矿、水锌矿的煅淬品,主要成分为碳酸锌,有收湿止痒敛疮之效,至今在皮肤科中常用于收敛、杀菌、止痒,治疗皮肤瘙痒、创伤感染等。其中Zn2+是其发挥抗菌作用的关键,可破坏细菌的呼吸系统、抑制繁衍增殖能力等。

表3 含其他轻金属矿物药

目前有许多研究将锌离子添加到水凝胶伤口敷料中加速伤口愈合[44],鉴于此,将抗菌效果显著的炉甘石添加至抗菌敷料中或与促修复材料合用,预防伤口感染、骨缺损引起的感染,将会是炉甘石现代化应用的新方向。无名异为含锰类矿物药[14],具有祛瘀止血,消肿止痛,生肌敛疮的功效,临床上可用于治疗跌打损伤,金创出血,痈肿疮疡。现代药理学研究表明,锰是构成机体内转氨酶和脯氨酸肽酶的成分,参与人体的氧化磷酸化过程,有对抗硫胺的作用,参与造血过程和脂肪代谢过程[3]。白矾为矿物明矾石经加工提炼而成的结晶,主要化学成分为十二水合硫酸铝钾,具有祛痰燥湿、解毒杀虫、止血止泻之效,临床上外用燥湿止痒,可用于湿疹,内服用于久泻不止,便血,崩漏,癫痫发狂[45]。含铝矿物药的解毒杀虫作用可能是由于铝离子能够结合ATP形成稳定的复合物,抑制了细胞内的能量流动,特别是膜上的ATP质子转运,导致能量不足,最终导致细菌的游动性降低[46],此外,铝离子还能耗竭作为兴奋性神经递质的神经细胞内ATP,进而抑制神经突触活性,这或许是含铝矿物药治疗癫痫发狂的作用机制。但是大量研究表明过量铝在体内蓄积会造成严重的神经毒性,影响认知记忆功能,因此含铝类矿物药的治疗剂量应严格把控[47]。

2.2 含其他重金属矿物药

含其他重金属的矿物药例如:含汞类(水银、朱砂、灵砂、红粉、粉霜)、含铅类(铅粉、铅丹、铅霜、黑锡丹、密陀僧、子母悬)、含金类(金屑、金箔、金石、金顶)、含银类(银屑、银箔、银膏、生银、黄银、乌银、朱砂银)等矿物药大多味辛、咸,寒,有毒,主镇精神,益五脏,填精补髓,调利血脉,去腐生肌,治疮疡拔毒,虫癣疥癞。据诸家本草记载,含有铅、汞的中药多用于治疗湿疮疥癣,金疮、烫伤、溃疡或久痢等症。如含铅矿物药铅丹能直接杀灭细菌、寄生虫,外用可治疗湿疹癣疥、口舌生疮等。《本草纲目》水银粉复方中记载了含汞矿物药用以治疗梅毒。现代药理学研究阐述了汞类矿物药的药理作用:Hg2+可通过沉淀蛋白质,与机体局部组织中的蛋白质生成变性蛋白盐沉淀,因而不同程度地产生收敛硬化作用[58-59]。汞化物还可以用作利尿剂，它们大多含有-NHCH2CH(OCH3)-CH2Hg-基团,与茶碱合用而生成可溶性盐化合物,它的阴离子与阳离子都有利尿作用[60],与《华氏中藏经》和《太平圣惠方》分别记载了汞化物可作泻剂和利尿剂的应用一致。虽然含重金属矿物药在临床上具有明确的疗效,但安全性问题仍然是限制其临床应用的关键,如含铅类矿物药对神经、心血管系统、肾脏等都具有毒性,其毒性大小不仅与药物剂量相关,可能还与重金属元素的存在价态以及生物利用度有关。通过炮制或配伍可降低重金属矿物药的毒性:朱砂经水飞炮制后有毒物质含量明显降低;牛黄解毒片中的甘草、黄芩和大黄与雄黄配伍具有减毒作用,降低了雄黄的肝、肾、遗传毒性[61]。

3 金属类矿物药的加工炮制

金属类矿物药大多质坚,难以粉碎入药,因此在临床应用前一般需经过高温煅制、加辅料制、研磨、水飞、提净[62]等方法进行加工炮制。炮制的目的是为了增强药物疗效,除去有害元素,从而降低矿物药的毒副作用以及减缓药性[63-64]。在加工炮制的过程中，矿物药的理化性质、成分和结构都可能产生变化,从而引起药理特点和毒性的变化。因此,要根据矿物药种类采用不同的炮制方法,并且需要与制剂、服用方法等临床实践结合起来。

3.1 煅制法

高温煅制是将净制过的中药置于适宜的耐火容器,高温加热至红透或酥脆的操作过程,可分为明煅法、暗煅法和煅淬法,其中明煅和煅淬法是矿物药常用的炮制手段。明煅法是指将药物直接放在炉火上或装于适宜的耐火容器内进行煅烧的方法。如皂矾内服多需煅用,明煅后皂矾失水变枯,峻烈之性和缓,降低了致吐的不良反应,增强了燥湿止痒的作用[65]。煅淬法是将药物煅透后,立即投入规定的液体辅料中,骤然冷却,使其酥脆的一种方法。常见的有醋淬和酒淬。高温煅淬能够削减晶格中分子、原子或离子之间的作用力,包括离子键、共价键和金属键等,致使晶胞解离而使质地变得酥脆[66]。矿物药,尤其是质地坚硬的金属类矿物药,必须经醋淬等加工方法使其质地变得疏松,从而易于粉碎入药以及成分的溶出。高温煅制还能够降低异物/有害物质的含量,降低毒性[67-68]。含铁类矿物药例如:代赭石、磁石、自然铜等经过煅后醋淬加工后质地酥脆易于粉碎,且能够显著降低砷、铅、汞等有毒重金属的含量,而铁、钙、镁、等有益微量元素溶出量明显增加[69-70]。煅制温度、时间、醋淬次数等炮制工艺对自然铜成分、矿相等变化以及促进骨修复的药效均有显著的影响[20,71]。此外,高温煅制还能够改变药物的作用性质,例如:生石膏具有清热泻火、除烦止渴的功效,石膏煅制后则具有敛疮生肌和收湿、止血的功效。但部分有毒矿物药却不宜进行高温煅制,例如麦饭石[72]高温炮制后,各炮制品中铅的含量大于生品,因此,应用麦饭石时以选择生品为宜。

3.2 水飞法

水飞法是矿物药在湿润的条件下研磨,再利用粗细粉在水中不同的悬浮性取得极细粉末的方法[73]。水飞法不仅可以防止研磨时的粉尘飞扬,借助水对矿物药中不同密度成分的悬浮差异,除去密度小的非药用部分以及易溶于水的物质,还能够避免矿物药在研磨过程中产热和氧化。从水飞法拓展开来的还有醋飞法、稀酸飞法、牛奶飞法以及酸奶飞法等。例如水飞法能够利用密度差异除去炉甘石中的黏土、铁、铅以及二氧化硅等杂质。利用水飞法还能除够去矿物药中的有害物质,如朱砂主要成分为硫化汞,因含可溶性汞盐而有毒,水飞法不仅能够使汞盐溶于水而除去[63],还能够利用游离汞密度大易沉于水底除去游离汞。再例如红升丹、高岭土直接用于溃疡等创面会产生强烈的刺激性,经水飞法炮制后,刺激性的酸性等成分被溶解除去,从而减少治疗过程中的刺激性,利于伤口愈合[32,74]。水飞法还能够避免研磨过程中受热产生毒性物质,例如雄黄见火毒如砒霜,是因为雄黄在高温煅制的过程中会生成砒霜,使其毒性增加。水飞法则能够在低温条件下使药粉达到极细和纯净,降低毒性,而将炮制方法改为酸奶飞法,则能够进一步减少有毒成分的含量[75]。此外,雄黄水飞后有毒成分减少的同时,可溶性S2-水平显著增加,在体内形成H2S,参与机体保护作用,达到减毒增效目的[76]。然而具体操作中水飞的各个环节没有具体统一的量化指标,可能导致水飞炮制后细粉的粒径均一性问题,影响药物溶出和生物利用度,因此建立系统完善的工艺考察指标,为矿物药的炮制工艺和质量控制研究提供科学依据势在必行。

3.3 加辅料制法

加辅料制法是将矿物药与其他炮制辅料一同浸泡或煎煮炮制,可使有害元素与辅料或其他药物相结合,发生水解溶出而降低毒性。《雷公炮炙论》中记载了通过其他药物或辅料的加入对矿物药进行炮制,达到减毒增效的目的。如“白垩用盐汤,免枯涩人肠”;寒水石姜汁制能够降低其寒性[3]。现代医学中也有说法认为,在药物进行姜制时,即可发散以达到提高治病效果的作用[77]。再有,芒硝加萝卜制能缓和其泻下作用,同时能消除其泻下时引起腹痛的副作用[78]。矿物药加辅料制能增强药物作用,如:阳起石(主要是含钙、镁、铁的羟硅酸盐)酒渍三日能够增强壮阳作用;皂矾(主要含硫酸亚铁盐)用童子尿熬制能破血积[3]。此外,有研究表明,醋制能够改变高岭土的表面电荷,因此能有效吸附胃部微生物等,增强治疗翻胃吐食的效果[79-80]。综上,加辅料制法除了可使有害元素与辅料结合水解溶出之外,可能还有其他作用机制发挥减毒增效作用,例如改变有毒元素的价态及矿物药表面电荷、成分之间发生配位组装后析出等。辅料与矿物药相互作用机制的明确有利于对炮制解毒机理的深入研究,更安全高效地将矿物药应用于临床。

4 展望

人体内各种微量元素的平衡是影响机体内各种酶活性及功能的关键。金属类矿物药成分复杂，含有多种化合物,具有平喘、镇静、抗惊厥、改善微循环、降血糖、调节肠蠕动、保护胃黏膜的功效。但是由于机体自身含有各种微量元素,目前分析技术难以实现体内精准检测,这是阻碍深入研究金属类矿物药吸收、代谢规律的关键原因。同时,金属类矿物药成分受到产地环境的影响较大,很多矿物虽然化学成分相似但药效却不同,这可能是矿物药中的有效成分并非主要成分或还含有其他成分未被分析出来,还有可能是各种微量元素相互作用,导致在体内不同组织中的含量存在差异,最终影响临床疗效。而且矿物药在临床应用中很少为单方制剂,大多出现在复方制剂中,其有效成分及作用机制有待进一步阐明。基于煎液中自组装纳米结构与药效关系的研究越来越深入,我们猜测矿物药中金属离子可能会通过配位作用等参与煎液中其它成分纳米结构的形成,从而影响药效。此外,矿物药在临床使用过程中引起的砷、汞、铅等重金属中毒及引起死亡的报道屡见不鲜,尚存在一定的安全性问题,因此,需结合理论和临床经验来指导科学合理用药,通过联合用药或利用现代制剂手段达到减毒增效的目的。综上,金属矿物药中不同微量元素的富集状态、存在的功能、炮制减毒的机制及其与人体生理、病理的关系等仍然是限制其发展的瓶颈。这些壁垒一旦为人们所攻克,将会对促进中医药学的现代化起到极大的推动作用。