1例异基因造血干细胞移植并发非液化莫拉菌血流感染病例的临床药学实践

吴石威，宁丽娟，郭小兰，李伟，刘湘*（. 湘潭市中心医院药学部，湖南 湘潭 400；. 中国科学技术大学附属第一医院药剂科，合肥 3006）

异基因造血干细胞移植（allogenic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）目前已成为各种血液、肿瘤和先天性疾病的重要治疗方法[1]。感染是allo-HSCT后发病率和死亡率上升的最常见和最重要的原因[2-3]，据报道，13%～60%接受造血干细胞移植的患者发生血流感染，病死率达12%～42%[4]。感染的病因复杂，主要与中性粒细胞减少、黏膜炎、导管使用、骨髓清除、新免疫系统的重建、免疫抑制药物的使用以及移植物抗宿主病（GVHD）等因素有关；且在正常情况下，只有30%～40%的中性粒细胞缺乏伴发热可以获得微生物学阳性结果[3，5]。因此，在整个allo-HSCT过程中，从预防到治疗感染，合理、有效地使用抗菌药物极其重要。目前，产β-内酰胺酶的非液化莫拉菌血流感染的报道极少[6]，本文新报道了1例罕见的行allo-HSCT并发非液化莫拉菌血流感染的病例，分析患者抗感染治疗的全过程，探讨临床药师为造血干细胞移植（HSCT）患者的感染治疗提供药学监护的切入点。

1 病例资料

患者，男，40岁，身高162 cm，体质量66.2 kg，体质指数（BMI）25.24 kg·m－2，2019年3月13日因“确诊急性白血病（混合型）1年余，拟行非血缘脐血移植”入院。患者2017年7月10日体检时发现血常规异常，诊断急性白血病（混合型），相继接受多次化疗，现疾病处于缓解状态，术前检查排除移植禁忌，因无合适同胞全合及非血缘供者，本次入院行allo-HSCT。既往无药物过敏史。患者诉病程中恶心、呕吐不适，精神一般，食欲较差，睡眠情况良好，大、小便正常，体质量无明显变化。入院查体：体温36.4℃，脉搏80 次·min－1，呼吸频率20 次·min－1，血压100/70 mmHg（1 mmHg＝133.2 Pa），神清，贫血貌，巩膜未见明显黄染，浅表淋巴结不大，双肺呼吸音清，未及干湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音，腹软，肝脾肋下未触及，四肢无浮肿。血常规：白细胞计数（WBC）6.11×109·L－1，中性粒细胞绝对值（NEU）4.30×109·L－1，中性粒细胞百分比（NEU%）70.4%；C反应蛋白（CRP）4.34 mg·L－1；降钙素原（PCT）0.03µg·L－1；肝肾功能正常。

2 入住造血干细胞病房后预防和治疗感染过程

患者入院第1日开始采用“氟达拉滨 50 mg d1～3＋白消安53.6 mg q6 h d2～4＋环磷酰胺3.8 g d5～6”方案进行强化清髓预处理，予水化和碱化尿液、护肝、护胃、止吐、预防神经系统毒性、预防肝静脉闭塞病（VOD）等对症处理，同时加用头孢丙烯胶囊、氟康唑胶囊进行细菌、真菌感染的预防。入院第9日回输异基因造血干细胞，予环孢素等免疫抑制药物进行GVHD的防治，同时加用阿昔洛韦预防病毒感染。

移植后第8日患者出现发热，最高38.4℃，复查血常规示严重粒细胞缺乏，PCT 0.95µg·L－1↑，CRP 119.00 mg·L－1↑，粒细胞缺乏伴感染不排除，遂停用头孢丙烯，加用亚胺培南/西司他丁1 g q8 h ivgtt经验性抗感染治疗。

移植后第10日，患者仍有间断发热，最高38℃，危急值回报：血培养β-内酰胺酶阳性，非液化莫拉菌（微生物室未报告药敏）；PCT 0.97µg·L－1↑，CRP 75.80 mg·L－1↑，仍较高，提示初始方案抗感染效果不佳，临床药师分析后，建议调整抗感染药物，使用亚胺培南/西司他丁1 g q6 h ivgtt联合硫酸依替米星注射液 200 mg qd ivgtt抗感染治疗，医师采纳，患者体温迅速恢复。

移植后第12日，患者体温正常，复查CRP 41.60 mg·L－1↑，较前明显下降，肝肾功能正常，当前抗感染治疗有效，但查房时患者诉输注亚胺培南/西司他丁后恶心、呕吐较前明显加重，临床药师考虑为药物不良反应，建议换用美罗培南1 g q8 h ivgtt，此后患者未再诉此症状。

移植后第14日，患者再次出现发热，最高37.8℃，伴一过性皮疹，面色潮红，仍有恶心，无明显咳嗽、咳痰、腹泻症状，复查CRP 23.60 mg·L－1↑，PCT 0.15 µg·L－1，1，3-β-葡聚糖检测（G试验）＜3.84 pg·mL－1，半乳甘露聚糖（GM试验）0.085 µg·L－1，巨细胞病毒核酸检测、血培养均为阴性，药师考虑植入前综合征（PES）可能性大，建议加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠15 mg q12 h ivgtt治疗，抗感染方案不调整。

移植后第16日，患者体温正常，恶心较前好转，无明显皮疹，查粒细胞恢复可，CRP恢复正常，医师停用美罗培南、依替米星，换用头孢地嗪降阶梯治疗。移植后第22日，患者一般情况可，复查血常规示粒细胞明显恢复，供者基因嵌合率检测为100%，考虑粒系植入，感染控制可，遂转出造血干细胞移植病房行下一阶段治疗。具体实验室检查指标见表1，抗感染用药见表2。

表1 患者造血干细胞移植过程中主要实验室检查指标

表2 患者造血干细胞移植过程中抗感染药物使用情况

3 讨论

3.1 allo-HSCT抗菌药物的预防使用分析

早期植入前阶段感染发生的主要风险因素是中性粒细胞减少症和黏膜损伤。中性粒细胞减少症持续约5～7 d或15～30 d，这取决于预处理方案的类型，如强度降低的方案或骨髓清除的方案[3，7-8]。其中细菌是主要的病原体，而真菌病原体和单纯疱疹病毒则较少发生。美国指南指出左氧氟沙星和环丙沙星具有相同的预防功效，在存在口腔黏膜炎的情况下左氧氟沙星可能是首选[9]。即使出现耐药，使用喹诺酮预防仍然可获得更大的临床益处，且没有证据表明会增加不良后果[10]。中国指南对于allo-HSCT患者建议预防感染，常见病原菌为革兰氏阴性需氧菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、草绿色链球菌等，可选择氟喹诺酮类等药物，不建议应用第三代头孢菌素[11-12]。头孢丙烯为第二代头孢菌素，对铜绿假单胞菌无抗菌作用，患者亦无使用左氧氟沙星禁忌证，临床药师认为选用头孢丙烯预防细菌感染欠妥，无证据支持，建议换用左氧氟沙星，临床未采纳建议。

此外，根据指南，allo-HSCT患者有使用氟康唑预防真菌感染，阿昔洛韦预防病毒感染指征[12]。

3.2 初始抗感染药物的选择

3月29日，患者出现发热，最高38.4℃，严重粒细胞缺乏状态，CRP较前明显上升，根据指南，符合中性粒细胞缺乏伴发热诊断，且患者存在恶心呕吐的胃肠道症状，属于危险度分层中的高危患者，存在耐药细菌感染的危险因素（先前接触过广谱抗菌药物、重症疾病、院内感染、长期反复住院、留置重症监护病房），初始经验用药必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰氏阴性菌的广谱抗菌药物，采取降阶梯的治疗策略[11]。高危患者首选哌拉西林/他唑巴坦4.5 g ivgtt q8～6 h或头孢哌酮/舒巴坦2～3 g ivgtt q8 h或亚胺培南/西司他丁 0.5 g ivgtt q6 h（最大1 g q6 h）或美罗培南0.5～1 g ivgtt q8～6 h治疗[12]。患者肝肾功能可，因此，在留取病原学培养标本后，临床药师与医师讨论后，初始经验治疗选用亚胺培南/西司他丁 1 g q8 h治疗。

3.3 抗菌药物的调整

3.3.1 非液化莫拉菌血流感染的治疗 莫拉氏菌属（Moraxella）归属奈瑟菌科，是分布在人体皮肤和黏膜表面的需氧革兰氏阴性球杆菌，一般对青霉素均敏感，临床上分离出这些菌株较少做药敏试验，治疗应首选青霉素，但已有产内酰胺酶株的报道[13]。其中非液化莫拉菌为呼吸道黏膜定植菌群的一种，为条件致病菌，引起感染多发生于肿瘤及放化疗等免疫功能低下的患者[6，13]。allo-HSCT受者由于移植前预处理，引起中性粒细胞减少症和黏膜损伤，加之使用免疫药物、GVHD等因素，导致患者免疫功能低下，从而由定植菌成为病原体，应引起移植治疗团队的重视[3，7]。

3月31日，患者仍有间断发热，PCT、CRP仍较高，提示初始经验治疗效果欠佳，危急值回报血培养结果提示为β-内酰胺酶阳性非液化莫拉菌，但由于缺少药敏，临床药师推测β-内酰胺酶可能为超广谱β-内酰胺酶。根据指南，对于中性粒细胞缺乏伴发热的高危患者存在产β-内酰胺酶细菌感染时推荐使用碳青霉烯酶联合氨基糖苷类进行治疗[14]。遂建议调整亚胺培南/西司他丁剂量为1 g q6 h及联合依替米星 200 mg qd治疗，医师采纳，此后患者体温迅速下降，复查CRP较前明显降低。

值得注意的是，在allo-HSCT中发生非液化莫拉菌感染的报道极少，该病例提醒临床需考虑一些非典型菌感染的可能性。

3.3.2 不良反应分析及药物调整 4月2日，患者诉输注亚胺培南/西司他丁后恶心呕吐明显加重。亚胺培南/西司他丁和美罗培南同属于碳青霉烯类药物，两者抗菌谱、疗效相当[15]。Horita等[16]在一项纳入了10 872名患者使用抗假单胞菌β-内酰胺类药物经验性治疗粒细胞缺乏伴发热的荟萃分析中得到，在指南推荐的治疗药物中，亚胺培南的治愈率最高，全因死亡的可能性最低，但各种不良反应均更显著。Peter[17]在对6308名患者使用美罗培南的安全性进行回顾性分析的结果显示，美罗培南恶心、呕吐不良反应的发生率（1.2%）低于亚胺培南/西司他丁（2.8%）。临床药师考虑该病例恶心呕吐为亚胺培南/西司他丁引起的不良反应，建议换用美罗培南1 g q8 h抗感染，医师采纳，此后患者症状好转。

3.3.3 植入前发热应与PES鉴别 4月4日，患者体温正常3 d后再次发热，同时伴一过性皮疹，面色潮红，复查血常规恢复中，CRP明显下降，PCT正常，血培养、G试验、GM试验、巨细胞病毒核酸检测均为阴性，考虑本次发热为PES。PES指中性粒细胞植入前，部分患者出现非感染性发热，非药物所致的红斑性皮疹、腹泻和/或黄疸等临床症状的统称。其发病机制可能与细胞因子释放、预处理方案、输注的有核细胞数量等因素有关，目前缺少诊断金标准。对于表现为单纯的发热和皮疹的PES患者，可在严密监测下采用糖皮质激素治疗[18]。该患者加用甲泼尼龙治疗后发热、皮疹、面红等症状迅速好转，抗菌药物无需调整。

4月6日，患者体温正常，感染指标转归，但粒系仍未达到植入标准（中性粒细胞值＞0.5×109·L－1），指南指出，抗菌药物的疗程一般可用于整个粒细胞缺乏期间，直至达到植入标准[11-12]。此时停用美罗培南、依替米星，考虑头孢地嗪对β-内酰胺酶稳定，遂换用头孢地嗪降阶梯治疗。4月12日患者一般情况可，粒系植入，停用抗菌药物转出移植病房。

4 小结

allo-HSCT过程中由于中性粒细胞缺乏、黏膜损伤、预处理、GVHD、免疫抑制剂等诸多因素，常常诱发感染，产生不良结局甚至移植失败，因此，应及时进行合理的感染防治。同时由于allo-HSCT患者的特殊性，团队还应对非常见病原菌引起足够重视。本文报道了1例allo-HSCT并发非液化莫拉菌血流感染的病例，临床药师参与了感染治疗的全过程，取得了满意结局。作为移植团队中的一员，临床药师应当熟悉、掌握HSCT的并发症及其相关指南，积极在HSCT的治疗中进行药学实践，为改善患者预后发挥积极作用。