正交试验在提高抗菌药物调配残留量达标率方面的应用

刘梦，赵欣，艾则孜江·艾尔肯，滕亮（新疆医科大学第一附属医院药学部，乌鲁木齐 830011）

静脉用药调配中心（PIVAS）日调配量大，工作强度高、节奏紧张、效率高。在PIVAS高强度、高效率的工作背后，本院PIVAS发现存在药品残留量高的问题。目前，越来越多的PIVAS将关注点转向如何控制并降低药品的残留量及减少人员差异造成的残留量差异，从而保证患者输液剂量的准确性、确保药物的有效治疗效果[1-3]。

抗菌药物引湿性较强[4]，大多数抗菌药物在混合调配过程中溶解性差，一般遇溶媒易结块、沉降于西林瓶底和产生泡沫，导致溶解不完全[5]。齐雷等[6]发现影响PIVAS难溶性抗菌药物残留量的主要因素为溶媒体积，其次为溶药针类型。本院抗菌药物中，亚胺培南西司他丁钠、头孢他啶、头孢曲松钠、盐酸万古霉素调配后药品残留量大。现拟根据以上每种药品的溶解特性、调配特点，采用正交试验法探讨溶媒体积、溶药针类型、预溶后静置放置时间、振荡时间4个因素对上述药物混合调配后残留量的影响。

1 材料

1.1 仪器

生物安全柜（BSC-ⅡA2型）、水平层流台（SW-CJ-1B型）（苏净集团苏州安泰空气技术有限公司）；真空干燥箱（DZF-6050型，上海一恒科学仪器有限公司）；电子天平[SQP型，赛多利斯科学仪器（北京）有限公司，d＝0.1 mg]；振荡器（JY-B型，扬州全源医疗器械有限公司）；振荡器（DT96-4型，江苏大唐医疗器械有限公司）；振荡器（ZW-B型，常州荣华仪器制造有限公司）；微量进样器（上海高鸽工贸有限公司，500 μL）；一次性使用无菌溶药注射器（山东威高集团医用高分子制品股份有限公司，规格：30 mL直孔针，20 mL侧孔针，溶药针规格：1.6 mm）；一次性使用无菌注射针（上海康德菜集团，1.2 mm）。

1.2 试药

亚胺培南西司他丁钠（商品名：泰能，规格：0.5 g∶0.5 g，批号：S039903，Merck Sharp＆ Dohme Corp.USA），头孢他啶（商品名：凯复定，规格：1.0 g，批号：108538C，Antibioticos do Brasil Ltda.），头孢曲松钠（商品名：罗氏芬，规格：1.0 g，批号：SH6691，上海罗氏制药有限公司），盐酸万古霉素（商品名：稳可信，规格：500 mg，批号：D096448，VIANEX S.A.）。

2 方法

2.1 平均装量的测定

取同一批号的药品5瓶，除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇擦净，35℃、0.1 MPa条件下干燥，小心开启内塞，使容器内外气压差平衡，盖紧后精密称定。然后倾出内容物，容器依次用蒸馏水或无水乙醇洗涤干净，在35℃、0.1 MPa条件下减压干燥至恒重后，再分别精密称定每一容器的质量，求出每瓶装量与平均装量。每瓶装量与平均装量相比较应符合装量差异限度规定，若有1瓶不符合规定，应另取10瓶复试，应符合规定。

2.2 残留量限度标准

根据2015年版《中国药典》四部制剂通则中注射剂装量的相关规定[7]，制订注射用无菌粉末调配残留量限度标准，见表1。药品残留限度量＝平均装量×残留量限度。

表1 注射用无菌粉末残留量限度标准Tab 1 Residue limit standard of sterile powder for injection

2.3 调配残留量和调配残留达标率的测定

取“2.1”项下批次的药品，除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇擦净，在35℃、0.1 MPa条件下减压干燥至恒重，盖紧胶塞后精密称定；然后将西林瓶及相应胶塞用蒸馏水、无水乙醇洗涤干净，在上述条件下减压干燥至恒重，盖紧胶塞后精密称定。采用减量称重法进行调配残留量的计算。若残留量小于残留限度量，则判定为达标，反之为超标。统计达标的西林瓶数量，计算调配残留达标率（药品调配残留达标个数/总个数×100%）。

2.4 正交试验设计[8]

本院PIVAS在调配药品方法一般是根据药品说明书中的相关规定。溶媒选择0.9%氯化钠注射液。上述每种抗菌药物根据药品规格和西林瓶体积，选择的溶媒量有所不同。调配时一般选择30 mL直孔一次性使用溶药注射器。除盐酸万古霉素进行预溶外，其余药品直接进行调配。根据每种药品的溶解特性、西林瓶体积，同时兼顾实际工作和配制速度，确定每种药品的正交试验的因素和水平。本试验以溶媒体积（A）、溶药针类型（B）、预溶后静置放置时间（C）、振荡时间（D）4个因素对上述难溶性抗菌药物调配后残留量的影响进行考察，每个因素确定两个水平，以西林瓶内药物残留量作为考察指标。选用L8（24）正交表进行试验，因素水平表见表2。

表2 正交试验因素水平Tab 2 Factor and level of orthogonal test

2.5 正交试验调配流程

每个品种、批号与测定平均装量时相同的药品各取24支，按随机数字表法平均分入8个试验方案，1号-A1B1C1D1、2号-A1B1C1D2、3号-A1B2C2D1、4号-A1B2C2D2、5号-A2B1C2D1、6号-A2B1C2D2、7号A2B2C1D1、8号A2B2C1D2。每个试验方案下由3名操作人员平行进行调配。调配过程与日常调配过程相同，其中预溶后静置放置前将西林瓶上下颠倒2次。具体调配流程见表3。收集各组西林瓶，计算调配残留量，方法同“2.3”项下。

表3 正交试验混合调配流程Tab 3 Admixing process of orthogonal test

2.6 统计学方法

将正交试验结果应用SPSS 19.0软件，计量资料以±s表示，采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 平均装量和残留量限度、达标率

药品的平均装量和残留量限度、达标率结果见表4。

表4 平均装量和残留量限度、达标率Tab 4 Average capacity，residue limit and proportion

3.2 正交试验结果分析

3.2.1 直观分析 正交试验结果和SPSS软件直观分析结果见表5。比较各药品各个因素的极差可知，溶药针类型对试验结果影响最小，振荡时间对试验结果影响最大。亚胺培南西司他丁钠调配后残留量最小的方案是A2B2C1D2，即采用10 mL溶媒，侧孔溶药针，加入溶媒后放在振荡器上振荡1 min后稀释调配。头孢他啶、盐酸万古霉素调配后残留量最小的方案是A2B1C2D2，即采用10 mL溶媒，直孔溶药针，加入溶媒静置放置2 min，再在振荡器上振荡1 min后稀释调配；头孢曲松钠调配后残留量最小的方案是A2B1C1D2，即采用10 mL溶媒，直孔溶药针，加入溶媒后放在振荡器上振荡1 min后稀释调配。

表5 L8 (24)正交试验结果Tab 5 L8 (24) orthogonal test

3.2.2 方差分析 由表6方差分析结果可知，4个药品的溶药针类型的离均差平方和均最小，是4个因素中的误差项。对于亚胺培南西司他丁钠、头孢他啶和头孢曲松钠，溶媒体积和振荡时间为关键因子，预溶后静置放置时间为重要因子，溶药针类型为次要因子；对于盐酸万古霉素，预溶后静置放置时间和振荡时间为关键因子，溶媒体积为重要因子，溶药针类型为次要因子。

表6 方差分析表Tab 6 Analysis of variance

3.3 验证试验

根据结果，本院PIVAS采用10 mL溶媒，侧孔针头，加入溶媒后放在振荡器上振荡1 min后稀释的方式进行调配。采用此种调配方式让“调配残留量和调配残留达标率的测定”项的10名混合调配人员再次进行调配，亚胺培南西司他丁钠、头孢他啶、头孢曲松钠和盐酸万古霉素的调配达标率分别由40%、46%、24%、40%提高至84%、86%、80%和88%。

4 讨论

4.1 溶药针类型的影响

侧孔针头在抽取最后留在西林瓶瓶口的药液时，针头的孔可以尽可能地与药液平齐，避免药液残留过多[9-10]；而直孔针头可使溶媒快速而直接冲击到底部较为紧实的粉末，加快溶解速度并使溶解更为完全。本次试验发现溶药针类型对调配后的残留量影响不大，但为了避免药品溶解时进入胶塞和药液中的微粒，推荐采用侧孔针进行溶解。

4.2 残留量超标原因及改进方法

本次研究发现导致本院药品调配残留量达标率低的原因如下[11-12]：①对于抗菌药物，由于其药品性质和干燥方式导致遇溶媒易结块并沉降于西林瓶底，难以完全溶解；②调配人员责任意识薄弱，片面追求速度而忽视质量，出现不规范操作的现象，如溶媒量加入不够、振摇溶解不充分、西林瓶颈部残留液未抽干净；③操作方法不当，如抽药手法及角度不当、加入溶媒方式不当导致泡沫太多。

责任意识、质量意识、专业素养以及调配操作手法是影响药品调配残留量达标率的最主要因素。为确保在实际调配工作按照优化的方法进行，需要在PIVAS工作中完善和规范：①采取定期培训和分层次的培训模式，规范工作人员的操作，尤其对于残留量较大的调配人员要持续重点关注和样品抽查[13]；②加强岗位培训和敬业精神培训，增强责任心和质量教育；③加强设备设施的维护和保养，确保适宜的调配环境；④持续不断地进行PDCA循环，探索有效和合理的调配方法。

4.3 小结

本院PIVAS已建立抗菌药物调配方法标准作业程序（SOP），该方法可作为部分难溶性药物的调配规范，为其他医院及部门提供参考，促进调配人员更快、更好地掌握标准配制方法。PIVAS工作人员应该以高度的责任意识和熟练、规范的调配操作手法，减少药品调配过程中出现的剂量误差，保证药物治疗的安全性和有效性，从而确保患者的用药安全。