脑电生物反馈结合可乐定透皮贴片治疗抽动障碍患儿的疗效和对Th淋巴细胞及其亚群的影响

牛文忠,陈振辉,李霞△,韩立

1南阳市中心医院儿科(河南南阳 473000)；2南阳理工学院张仲景国医学院(河南南阳 473000)

抽动障碍是一种复杂的、慢性神经精神障碍，多见于儿童和青少年，以单一或多部位肌肉抽动为主要特征，且其肌肉抽动具有快速性、不自主性、突发性、重复性、非节律性以及刻板性等特点，同时约有一半以上抽动障碍患儿可伴有一种或多种心理和行为障碍，可增加患儿病情复杂性和严重程度，损害患儿自尊、社会互动、学习工作等多方面的功能，不利于其疾病的治疗与管理，需要及时到医院就诊[1-3]。目前临床上对于抽动障碍患儿的治疗原则是药物治疗与心理行为治疗并重，同时强调对患儿的个体化治疗。其中在药物治疗方面，主要有多巴胺受体阻滞剂以及α受体激动剂等药物，盐酸硫必利和氟哌啶醇是常用多巴胺受体阻滞剂，虽然疗效值得肯定，但是不良反应较多且严重，降低了患儿用药依从性和耐受性，影响了临床治疗效果，在临床应用中存在一定限制[4]。可乐定和胍法辛是常用α受体激动剂，前者可通过兴奋中枢肾上腺素系统α2受体，抑制去甲肾上腺素的释放或刺激γ-氨基丁酸的释放来改善患儿的抽动症状[5]。部分学者认为[6-7]，可将可乐定作为注意缺陷多动障碍患儿的首选药物。尤其是可乐定透皮贴片，更具有使用方便、无血药浓度峰谷现象、可提高患儿治疗依从性、减少药物不良反应等优点，不过对于疗效欠佳或疗效不显著抽动障碍患儿，仍需联合其他治疗方法[8]。在心理行为治疗方面，可通过心理开导以及习惯性逆转训练、暴露与反应预防、放松训练、回归训练等多种行为疗法，减轻具有较好社会适应能力、病情较轻患儿的抽动，不过此种治疗方法受条件限制明显，不具有普适性[9]。近年来随着医疗技术的发展，对于药物难治性抽动障碍患儿的治疗方式也发生了巨大变革，如重复经颅磁刺激、脑电生物反馈、经颅微电流刺激、深部脑刺激等神经调控疗法[10]。研究表明[11]，对抽动障碍患儿实施脑电生物反馈治疗，可以有效减轻患儿的抽动症状，纠正患儿病情发展，且具有无创、无不良反应、不易反复、疗效稳定等优点，是治疗儿童抽动障碍的一种新方法。不过国内也有部分学者报道指出[12-13]，脑电生物反馈治疗对于病情较重、病程较长以及伴有其他问题的抽动障碍患儿可能疗效不甚满意。鉴于此，我院将脑电生物反馈与可乐定透皮贴片联合治疗法应用在了抽动障碍患儿的治疗中，现将其应用情况总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用分层抽样法从2017年3月至2019年3月收治的抽动障碍患儿中抽选94例作为研究对象，采用随机数字表法将其中47例纳入对照组，剩余47例纳入研究组。对照组：男34例，女13例；年龄6～17岁，平均(8.87±1.21)岁；病程为5个月至4年，平均(1.89±0.46)年。研究组:男33例，女14例；年龄6～16岁，平均(8.76±1.13)岁；病程为6个月至4年，平均(1.94±0.51)年。两组患儿的基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，可进行分组对比研究。

纳入标准：(1)均符合抽动障碍诊断标准[14]；(2)临床资料完整；(3)年龄>5岁且<18岁；(4)患儿及其家属均知晓、同意并愿意配合本次研究；(5)经医院伦理委员会批准。

排除标准：(1)合并智力障碍者；(2)近期使用过相关药物或相关治疗者；(3)对本研究所用治疗方法不耐受、过敏或禁忌者；(4)合并风湿性舞蹈症、手足抽动症、肌阵挛、癔症、药源性和其他锥体外系病变者；(5)不能有效配合本研究者。

1.2 治疗方法 对照组实施可乐定透皮贴片治疗，即在患儿背部肩胛骨下、上胸部、耳后乳突或上臂外侧等皮肤完好处，贴上外用可乐定透皮贴片(批准文号：国药准字H20083997；规格：1.25 cm2×1 mg×1贴；生产厂家：国药集团山西瑞福莱药业有限公司)，用药剂量最低为1.0 mg/片，1片/周，最大剂量不超过2.0 mg/片×3片，具体需根据患儿体重决定实际用药剂量，即当患儿体重超过20 kg，但不高于40 kg时，用药剂量为1.0 mg/(片·周)，当患儿体重超过40 kg，但不高于60 kg时，用药剂量为1.5 mg/(片·周)，当患儿体重超过60 kg时，用药剂量为2.0 mg/(片·周)，并注意每次更换新贴片时应重新选择贴敷部位。研究组在对照组治疗基础上再实施脑电生物反馈治疗，即采用多媒体大脑生物反馈治疗仪(型号：BBB-1A；生产厂家：广州市润杰医疗器械有限公司)对患儿实施治疗，治疗时为患儿连接一个脑电电极和两个耳极，并分4个步骤对患儿进行治疗，第1个步骤为指导语放松训练，即让患儿跟随仪器中的指导语进行呼吸和肌肉放松训练；第2个步骤为情景放松训练，即让患儿通过看图像和听音乐放松自身情绪；第3个步骤为感觉运动节律音乐放松训练，第4个步骤为降低肌电训练，即以抑制θ波4～8 Hz活动和增加β波12～16 Hz感觉运动节律为训练目的，引导患儿按照已设计好的操作程序(动画或音乐)进行相应的操作。在对患儿进行治疗的同时，将患儿脑电输入主机进行处理后，将反馈信号输入计算机使训练程序发生改变，以便帮助患儿在训练过程中不断满足计算机预设的奖励标准，从而改善其神经功能。脑电生物反馈每周共治疗3～5次，每次治疗20 min。两组均共治疗12周。

1.3 观察指标 统计并比较两种治疗方式下的临床疗效[治疗前后耶鲁综合抽动严重程度量表(YGTSS)评分情况、治疗总有效率]以及患儿Th淋巴细胞及其亚群的变化情况。YGTSS评分包括运动抽动积分、发声抽动积分、整体功能损害积分3项，其中运动抽动积分、发声抽动积分均为0～25分，整体功能损害积分为0～50分，分数越高，表示抽动程度越严重[15]。YGTSS减分率=(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前总积分×100%，疗效标准为[16]：YGTSS减分率≥80%，表示痊愈；YGTSS减分率为50%～79%，表示显效；YGTSS减分率为30%～49%，表示有效；YGTSS减分率低于30%，表示无效。治疗总有效率(%)=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。T淋巴细胞亚群的测定方法为：于清晨患儿空腹情况下抽取其静脉血2 mL作为检测样本，用肝素钠抗凝后则开始进行Th淋巴细胞及其亚群检测。检测时采用流式细胞仪专用试管分别加入20 μL的多能涡流法检验仪(MultiTEST)荧光单抗和50 μL的抗凝全血，混匀后在室温下避光放置15 min，之后加入 450 μL的溶血素，混匀后继续在室温下避光放置，15 min后则开始上机检测。检测后应用 MultiSet软件分析获得 T 淋巴细胞亚群 CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+的百分率和 CD4+/CD8+比值，其中CD3+细胞代表总T淋巴细胞，CD3+CD4+细胞代表Th淋巴细胞，CD3+CD8+细胞代表Ts淋巴细胞。Th淋巴细胞亚群检测方法：取200 μL肝素钠抗凝全血加入等体积的 RPMI 1640，然后加入20 μL的50 ng/mL的PMA和8 μL的1 μg/mL 的离子霉素以及8μL的BFA，37℃水浴箱中孵育5 h后，收集细胞，加 入 CD3-PerCP 和 CD8-FITC 各 20 μL，混匀，室温避光孵育 20 min后加入 1 mL 溶血剂 10 min，洗涤，2 000 r/min 离心5 min，弃上清液，加入 500 μL 穿孔素 10 min，洗涤，2 000 r/min 离心 5 min，弃上清液。样本管加入 5 μL 的IFN-γ-APC 和 20 μL 的 IL-4-PE，上机检测。以前向角(FSC)和侧向角(SSC)散射光散点图设门区分淋巴细胞，以 CD3 和 CD8散点图设门区分 Th 细胞(CD3+CD8-)，最终以IFN-γ 和 IL-4 的散点图表示 Th1 淋巴细胞和 Th2 淋巴细胞。应用 Cell QUEST Pro 软件分析结果。

2 结果

2.1 两组治疗前后YGTSS评分比较 治疗前两组运动抽动积分、发声抽动积分、整体功能损害积分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后第4周末、第8周末、第12周末，两组运动抽动积分、发声抽动积分、整体功能损害积分均降低，但研究组各项评分均比对照组更低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后YGTSS评分比较 分

2.2 两组治疗总有效率比较 研究组治疗总有效率为93.62%，高于对照组的82.98%，两组比较差异有统计学意义(2=5.479，P=0.019)。见表2。

表2 两组治疗总有效率比较 例(%)

2.3 两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较 治疗前两组总T淋巴细胞、Th淋巴细胞、Ts淋巴细胞百分率以及Th/Ts比值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组总T淋巴细胞、Th淋巴细胞百分率以及Th/Ts比值均升高，Ts淋巴细胞百分率均降低，但研究组总T淋巴细胞、Th淋巴细胞百分率以及Th/Ts比值均比对照组更高，Ts淋巴细胞百分率比对照组更低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较

2.4 两组治疗前后Th淋巴细胞亚群水平比较 治疗前两组Th1淋巴细胞、Th2淋巴细胞百分率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组Th1淋巴细胞百分率均降低，Th2淋巴细胞百分率均升高，但研究组Th1淋巴细胞百分率比对照组更低，Th2淋巴细胞百分率比对照组更高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后Th淋巴细胞亚群水平比较

3 讨论

抽动障碍是一种以肌群不随意收缩运动为主要特征的行为障碍性疾病，目前临床上对于其病因和发病机制尚不明确，考虑可能与遗传因素、神经生化异常、脑结构或功能异常、心理因素、免疫因素等多种因素有关，且在患儿疾病发生发展过程中，各因素之间可存在复杂的相互作用和联系[17-18]。有流行病学调查研究表明[19]，抽动障碍多起病于学龄期，以儿童和青少年较为常见，国内儿童抽动障碍患病率在1%～7%左右，男女患病比例在3∶1～4∶1左右，且近年来受儿童生活环境的改变、学习负担的加重等因素的影响，国内儿童抽动障碍患病率有逐年上升趋势。由于抽动障碍严重影响患儿的学习、生活和社交活动，不利于患儿正常生长发育，因此及时给予患儿有效的治疗干预尤为重要。研究表明[20]，在抽动障碍患儿发病期间，如能及时给予其恰当的治疗，绝大部分患儿在成年后病情都可得到完全缓解或明显改善。进一步证实了及时、有效的治疗，对改善抽动障碍患儿临床症状，促进患儿正常生长发育具有重要意义。

目前临床上对于儿童抽动障碍的治疗主要包括药物治疗、心理行为治疗、教育干预、神经调控治疗以及手术治疗等多种方式，其中在药物治疗方面，主要有硫必利、舒必利、阿立哌唑、可乐定等药物，治疗时需要满足一定的疗程，合理选择用药剂量，并且注意不可过早换药或停药，当使用单一药物仅能改善患儿部分抽动症状时或对于难治性抽动障碍，则需联合用药[21]。心理行为治疗主要适用于临床症状较轻微的短暂性抽动障碍，强调通过调适患儿心理状态、消除患儿病耻感、帮助患儿及其家属正确认识疾病以及各种行为治疗等来改善患儿抽动症状和社会功能。教育干预是通过家庭、学校及社会力量帮助患儿增进社会适应能力、控制病情进展的方法，常作为药物治疗的辅助疗法。神经调控疗法主要包括重复经颅磁刺激、经颅微电流刺激以及脑电生物反馈等。有报道指出[22]，对于难治性抽动障碍患儿，可尝试采用这些神经调控疗法。手术治疗则主要是指深部脑刺激，其也属于神经调控疗法的一种，不过由于其属于侵入性治疗方法，因此主要被临床应用于年长儿或成年人抽动障碍的治疗。近年来，由于心理行为治疗、教育干预具有对整体治疗条件要求较高、缺乏普适性等不足，手术治疗又具有创伤大、受众范围小等不足，因此心理行为治疗、教育干预及手术治疗在临床中的应用都较为有限，而药物治疗和神经调控治疗则均是目前临床上应用较为广泛的抽动障碍治疗方法，其中药物治疗中的可乐定透皮贴片又因具有使用方便、疗效确切、不良反应少等优点，以及神经调控治疗中的脑电生物反馈因具有安全性高、增加了患儿兴趣等优点而受到了临床工作者、患儿及其家属的青睐[23]。本文就主要研究了脑电生物反馈结合可乐定透皮贴片治疗抽动障碍患儿的疗效和对Th淋巴细胞及其亚群的影响，结果发现治疗后第4周末、第8周末、第12周末，两组运动抽动积分、发声抽动积分、整体功能损害积分均降低，但研究组各项评分均比对照组更低，且研究组治疗总有效率为93.62%，高于对照组的82.98%，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。提示脑电生物反馈结合可乐定透皮贴片治疗儿童抽动障碍的临床疗效显著，利于患儿抽动症状的尽快改善。考虑是因为抽动障碍的发生与中枢某些神经递质的失衡和受体表达或功能的异常有关，而可乐定透皮贴片的主要成分为可乐定，是一种α受体激动剂，可通过刺激患儿脑干α-肾上腺素受体来抑制去甲肾上腺素的释放，并可刺激γ-氨基丁酸的释放，减少交感神经从中枢神经系统的冲动传出，从而改善患儿的抽动症状[24]。同时可乐定透皮贴片属于外用药物，贴用一次就可连续7 d向患儿体内恒速释放药物，使用方便，且无血药浓度峰谷现象，药物效能发挥较为充分，不良反应少，对提高患儿治疗依从性，进而提高药物治疗效果具有重要作用。脑电生物反馈则可通过将患儿神经肌肉和自主神经系统的活动状况以视觉和听觉信号反馈给患儿，并可通过选择性强化某一频段的脑电波来帮助患儿进行脑电活动训练，从而帮助患儿自主进行异常行为的调控，改善自身抽动症状。同时，脑电生物反馈是以多种游戏形式进行的治疗，可增加患儿治疗兴趣，提高患儿治疗依从性，进一步提高了对患儿的治疗效果。近年来，国内外均有报道指出[25-26]，抽动障碍患儿存在免疫应答的过度活跃以及免疫功能紊乱的情况，并且患儿机体淋巴细胞功能受到影响后，可参与其机体神经免疫过程，进而导致儿童抽动障碍的发生。理想情况下，可通过调节抽动障碍患儿Th 淋巴细胞及其亚群的功能，来达到有效治疗儿童抽动障碍的目的。而本研究发现，治疗后两组总T淋巴细胞、Th淋巴细胞百分率以及Th/Ts比值均升高，Ts淋巴细胞百分率均降低，但研究组总T淋巴细胞、Th淋巴细胞百分率以及Th/Ts比值均比对照组更高，Ts淋巴细胞百分率比对照组更低，且治疗后两组Th1淋巴细胞百分率均降低，Th2淋巴细胞百分率均升高，但研究组Th1淋巴细胞百分率比对照组更低，Th2淋巴细胞百分率比对照组更高，差异有统计学意义(P<0.05)。进一步证实了抽动障碍的发生与患儿Th 淋巴细胞及其亚群功能紊乱密切相关，采用脑电生物反馈结合可乐定透皮贴片治疗儿童抽动障碍，则可有效改善患儿的Th 淋巴细胞及其亚群功能。

综上所述，脑电生物反馈结合可乐定透皮贴片治疗儿童抽动障碍的疗效显著，且可改善患儿Th 淋巴细胞及其亚群功能，值得临床借鉴。不过本次研究也存在研究样本含量小、观察时间短、未对患儿不良反应和远期预后情况进行观察和分析等不足，仍需今后进一步加深研究。