血清生物学指标诊断急性肠系膜缺血系统评价

陈廷雨，赵轶凡，张 超，田国祥

1. 湖北医药学院附属十堰市太和医院循证医学中心（湖北十堰 442000）

2. 解放军总医院第七医学中心老年医学科（北京 100700）

急性肠系膜缺血（acute mesenteric ischemia，AMI）是一种罕见的血管和胃肠道外科急症，死亡率较高[1]，其病因包括动脉栓塞、动脉血栓形成、静脉血栓形成和非闭塞性肠系膜缺血（nonocclusive mesenteric ischemia，NOMI），其中动脉栓塞引起的AMI最为常见[2-4]。AMI患者年龄多为60～70岁，常有心肌梗死等心脏病史，AMI发作时大多以腹痛为主诉[6]，因此所有急性发作性腹痛伴严重白细胞增多且有心肌梗死病史的患者都应将AMI纳入鉴别诊断。从组织学上来看，缺血损伤始于黏膜并向浆膜延伸，肠黏膜缺血损伤往往是可逆的，一旦发展到跨壁损伤，将导致炎症、肠道坏死、脓毒症和多器官衰竭等并发症，严重威胁患者的生命[7]。AMI的临床诊断症状并不明确，剖腹手术可以作为诊断AMI的金标准，但此时患者病情往往趋于晚期，错过了治疗最佳时间，一般预后较差。由于AMI诊断技术和治疗的滞后，其病死率高达60%～80%，因此探索能够早期精准诊断AMI的血清学指标，降低AMI病死率显得尤为重要。本研究旨在对AMI的经典、新型及其他血清学生物标志物进行系统全面的证据汇总，以期提高AMI的早期诊断与及时干预，以改善患者预后。

1 资料和方法

1.1 纳入与排除标准

研究对象为AMI的人群或动物，研究类型仅限于Meta分析与原始研究，不限人体或动物实验，研究内容至少包括下列AMI诊断标志物中的一项：①经典血清学生物标志物，如L-乳酸、D-乳酸及乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）；②新型血清学生物标志物，如D-二聚体、血小板指数（platelet index，PI）、中性粒细胞-淋巴细胞比率（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、缺血修饰白蛋白（ischaemia-modified albumin，IMA）、I-脂肪酸结合蛋白（intestinal fatty acid binding protein，I-FABP）、α-谷胱甘肽s-转移酶（α-glutathione-S-transferase , α-GST）、瓜氨酸；③其他标志物。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase数据库，搜集所有评估AMI血清学标志物的文献，检索时间为自建库至2020年8月15日，采用主题词与自由词结合的检索方式，检索策略见框1。同时手工检索纳入研究的参考文献与引用的相关研究。

框1 PubMed检索策略Box 1. Search strategy in PubMed

1.3 文献筛选、资料提取与证据合成

所有文献筛选均由两位研究人员通过独立“背靠背”形式完成；若有异议，则由第三位研究人员进行判定。资料提取的内容包括纳入研究的作者、地区、研究类型、研究结果等。对纳入的研究进行定性分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初检获得相关文献937篇，经逐层筛选，最终纳入28篇文献进行定性分析，包括5篇Meta分析[8-12]、7篇前瞻性研究[13-19]、8篇回顾性研究[20-27]、4篇横断面研究[28-31]和4篇动物实验[32-35]，文献筛选流程与结果见图1，纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1. Basic characteristics of included studies

图1 文献筛选流程图Figure 1. Flow chart of literature screening

2.2 经典标志物

7篇文献报告了经典标志物，包括2篇Meta分析[8-9]、2篇前瞻性研究[13-14]、1篇回顾性研究[20]和2篇横断面研究[28-29]。乳酸在自然界中以两种不同的异构体存在，即L-乳酸和D-乳酸。L-乳酸主要是糖无氧酵解过程中由丙酮酸在LDH的催化下生成的；D-乳酸是由肠道细菌代谢产生。1项纳入1 970例患者的Meta分析研究显示，L-乳酸诊断AMI的综合敏感度为0.86[95%CI（0.73，0.94）]，综合特异度为 0.44[95%CI（0.32，0.55）][8]。1项调查了75例疑似AMI患者的回顾性研究显示，血清乳酸水平与肠缺血程度的线性关系尚不明确，而高乳酸水平与死亡风险显著相关，进一步研究表明多种因素可导致血清乳酸水平升高[20]，L-乳酸仅是组织灌注不足的非特异性标志物，无法反映早期特异性AMI。多项横断面研究表明，细菌感染、短肠综合征等均会导致D-乳酸水平升高，因此该标志物无法较好地对AMI与其他急腹症进行鉴别[28-29]。1项纳入了3篇D-乳酸相关文献的Meta分析显示，D-乳酸诊断AMI的综合敏感度和特异度分别为0.72[95%CI（0.59，0.83）]和 0.74[95%CI（0.69，0.79）][9]。1 项前瞻性研究发现D-乳酸诊断AMI的曲线下面积（area under curve，AUC）为 0.51[95%CI（0.23，0.78）]，敏感度为0.39[13]。Block等研究发现LDH诊断AMI的敏感度为 0.70 [95%CI（0.42，0.98）]，特异度为 0.42 [95%CI（0.29，0.55）][14]。综上，目前证据表明传统经典标志物的特异度较低，其作为AMI的诊断标志物仍有待进一步研究。

2.3 新型标志物

2.3.1 D-二聚体

4篇文献报告了D-二聚体，其中Meta分析[10]、前瞻性研究[15]、回顾性研究[21]和动物实验[32]各1篇。1项纳入1 300例疑似AMI患者的Meta分析显示，D-二聚体诊断AMI的综合敏感度与特异度分别为0.94[95%CI（0.87，0.97）]、0.50[95%CI（0.40，0.61）]，AUC为0.81[95%CI（0.78，0.84）][10]。Kulu等研究表明D-二聚体诊断AMI的敏感度为0.78，特异度为0.80，AUC为0.85[95%CI（0.72，0.94）][15]。Wistar大鼠相关实验研究发现D-二聚体血浆水平的诊断意义有限[32]，而Yang等研究表明D-二聚体与腹膜刺激征一起，对排除肠坏死具有一定帮助[21]。

续表1

2.3.2 血小板指数

报告PI的文献共4篇，包括2篇回顾性研究[22-23]和 2篇 Meta分析[11-12]。在 PI中受到关注的主要是血小板体积（mean platelet volume，MPV）和红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）。Degerli等研究显示MPV仅在无伴发疾病的情况下可作为AMI的指标，当AUC为0.69时敏感度为0.70、特异度为0.53[23]。Aktimur等回顾性分析70例患者的临床资料，结果显示当MPV截断值为10.5时，敏感度为0.600，特异度为0.715，AUC为0.715[95%CI（0.642，0.788）]； 当 RDW 截 断 值 为 13.0时，敏感度为0.671，特异度为0.821，AUC为0.851[95%CI（0.797，0.904）][22]。此外，有研究发现对MPV的测量尚未充分标准化[11]，因此其作为AMI的诊断标志物仍有不足[12]。

2.3.3 中性粒细胞-淋巴细胞比率

1篇回顾性研究报告了NLR[22]。Aktimur等探讨了NLR在AMI中的诊断价值，研究发现当截断值为9.9时，NLR敏感度为0.743，特异度为0.829，AUC 为 0.823[95%CI（0.760，0.885）]，显示高NLR可能存在诊断价值，此外，NLR和RDW对推荐截断值的联合敏感度为0.694，特异度为0.712[22]。因此，可联合使用NLR、RDW和其他临床评估以辅助诊断AMI。

2.3.4 缺血修饰白蛋白

1篇Meta分析[9]和1篇回顾性研究[24]对IMA进行了报告。在急性缺血的情况下，白蛋白的金属结合能力降低，导致出现一种代谢变异，称为IMA。它是心肌缺血、肺栓塞和脑卒中的敏感而非特异性标志物，对肠缺血诊断也有一定价值。Gunduz 等研究对比了健康人群与肠系膜上动脉（superior mesenteric artery，SMA）血栓栓塞患者的IMA水平，结果显示SMA组的IMA水平明显上升[24]。Meta分析结果显示，IMA诊断AMI的综合敏感度和特异度分别为0.947[95%CI（0.740，0.999）]和0.864[95%CI（0.651，0.971）][9]。

2.3.5 I-脂肪酸结合蛋白

报告I-FABP的文献共有5篇，分别是1篇Meta分析[9]、1篇回顾性研究[25]和3篇前瞻性研究[16-18]。I-FABP在肠缺血时由位于肠粘膜绒毛尖端的成熟肠上皮细胞释放，被认为是绒毛损伤的生物标志物[25]。由于血浆I-FABP的衰减周期较短，因此可实时跟踪缺血肠细胞损伤。在健康个体的血浆中，I-FABP含量较少，当AMI和炎症发作后，I-FABP水平迅速上升。Güzel等研究显示，I-FABP诊断性能较白细胞和D-二聚体高[17]。Treskes等纳入13项I-FABP诊断AMI准确性研究的Meta分析显示，其中7项使用了人类ELISA试剂盒研究合并的敏感度和特异度分别为0.790[95%CI（0.665，0.885）]和0.913[95%CI（0.870，0.946）]，剩余6项研究的合并敏感度和特异度分别为0.750[95%CI（0.679，0.812）]和0.792[95%CI（0.762，0.820）][9]。Uzun等纳入了171例患者的研究显示，当I-FABP的AUC为0.755时，其对AMI的敏感度为0.714，特异度为0.946[16]。有研究指出，I-FABP水平降低并不一定意味着恢复或肠上皮细胞完整，因为部分NOMI患者也可能表现出较低的I-FABP水平，可能与缺血或坏死肠道内肠上皮细胞减少有关[18]。若结合其他生物标志物和严重程度指标，I-FABP的预测价值可能会增加。

2.3.6 α-谷胱甘肽s -转移酶

3篇文献报告了α-GST，分别是1篇Meta分析[9]、1篇前瞻性研究[19]和1篇横断面研究[30]。α-GST是一种解毒酶，参与多种内、外生物的解毒作用，并将其与谷胱甘肽结合，目前被用于肝细胞溶解的诊断[30]。Treskes等回顾性分析了α-GST对AMI的诊断价值，结果显示α-GST综合敏感度和特异度分别为0.678[95%CI（0.542，0.795）]和 0.842[95%CI（0.753，0.909）][9]。Gearhart等对比了58例AMI患者的α-GST水平与常规生化指标（乳酸、PH、淀粉酶、碱过量和白细胞计数），研究显示与常规生化指标（准确率为47%～69%）相比，α-GST（准确率为74%）可以更准确地预测肠缺血[19]。然而，非特异性低血压合并多器官功能衰竭患者的α- GST也会升高，因此该标志物的特异度尚需进一步的临床验证。

2.3.7 瓜氨酸

报告瓜氨酸的文献为1篇前瞻性研究[15]、2篇回顾性研究[26-27]。瓜氨酸是小肠细胞由谷氨酰胺合成的非蛋白原性氨基酸，其为氮氧化物的前体，参与氨转化为尿素，并参与精氨酸的合成。研究发现血浆瓜氨酸浓度取决于肠道的合成和肾的消除情况，在急性或慢性肾功能衰竭和肠上皮细胞减少时，瓜氨酸浓度会下降，因此，血浆中瓜氨酸的浓度可用于推断急性情况下功能正常的肠上皮细胞的数量[26-27]。1项评估了48名患者瓜氨酸水平的前瞻性研究发现，当AUC为0.72[95%CI（0.57，0.84）]时，瓜氨酸诊断AMI的敏感度为0.39，特异度为1.00[15]。

2.4 其他标志物

4篇文献对其他标志物进行了报告，包括1篇横断面研究[31]和3篇动物实验[33-35]。1项基于新西兰兔的动物实验表明，缺血组在缺血第6小时时，脂蛋白相关磷脂酶A2的AUC为1.00，截断值为63.91 ng/mL，敏感度为0.88，特异度为1.00[33]。Kim等研究显示在患有慢性心血管疾病的肠缺血患者中，血清基质细胞衍生因子-1截断值为0.5 pg/mL时，敏感度为0.91，特异度为0.95，AUC为0.95[31]。Schellekens等研究显示平滑肌蛋白 22 kDa可作为患者肠壁缺血的潜在标志[34]。Lebrun等研究表明在肠系膜损伤模型中，小鼠和人血浆中胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平均会迅速上升，与其他的生物标志物（I-FABP、D-乳酸或原降钙素）相比，GLP-1水平增加出现较早，因此该标志物可对疾病的早期诊断提供一定参考[35]。

3 讨论

尽管传统血清标志物如乳酸、LDH等在AMI诊断时特异度和敏感度较低，但其目前仍运用于临床实践中，可能是导致AMI较高死亡率的原因之一，因此寻求有效的早期诊断标志物对降低AMI高死亡率具有重要意义。

D-乳酸、I-FABP和IMA等标志物，灵敏度较高且可通过快速诊断的测定方法进行测量[36]。D-二聚体对AMI诊断准确性和特异度的报道并不一致[10,14,21,32]，且D-二聚体也可因其他急腹症造成，反映该标志物特异度不足。且检测方法的差异、不同试剂盒的有效性、检测设备和操作程序的差异，都会影响D-二聚体的检测结果。一项雄性家兔AMI模型显示，D-二聚体和新蝶呤的联合运用可能有助于早期急性肠系膜上动脉闭塞所致AMI的诊断，该研究指出D-二聚体水平可能是判断急性肠系膜上静脉血栓临床进展及预后的有效、早期、特异度血清标志物[38]。

相较于D-二聚体，I-FABP的优点在于具有较好的组织特异度，是诊断AMI较为可靠的参数[17]。对于高度疑似AMI的患者，I-FABP具有良好的诊断准确性，但其敏感度较低[9,16]。也有研究发现I-FABP可能只在AMI早期才有较高的诊断价值[39]。I-FABP对AMI亚型NOMI的诊断价值目前也受到广泛关注，高水平I-FABP与NOMI发生率相关[18]。有研究表明I-FABP相较于其他生物标志物（白细胞计数、C反应蛋白、乳酸、肌酸激酶和D-二聚体）对NOMI的诊断价值可能更高（AUC=0.805）[40]。值得注意的是，虽然高水平I-FABP患者的NOMI发病率较高，但部分NOMI患者可能是由于缺血或坏死肠道内肠上皮细胞减少而表现出较低的I-FABP水平[18]。一项基于42只雌性Sprague-Dawley大鼠的随机对照实验证实了I-FABP与血管粘附蛋白-1（vascular adhesion protein 1，VAP-1）水平均可用于诊断AMI，但VAP-1诊断价值可能更高[41]。

PI（包括MPV和RDW）也被研究证实对AMI具有一定的早期诊断价值，但该指标的特异度仍有待进一步观察[22-23]。此外，有研究指出MPV的测量尚未充分标准化，MPV能否作为AMI的诊断标志物有待进一步研究[11]。Kulu等研究显示MPV特异度较高，但其敏感度较低[15]。Satahattin等对44例AMI手术患者进行评估，研究发现术前L-乳酸、D-二聚体、白细胞和NLR的单独使用对所有AMI亚型（动脉栓塞、动脉血栓、静脉血栓和NOMI）的诊断均无预测价值[42]。可见这些生物标志物对AMI的诊断价值均较为有限，尚无理想的生物标志物能够反映AMI的不同类型和阶段。

本研究存在一定局限性。首先，各研究AMI的诊断标准尚不统一，包括病理检查、术中检查、放射学检查、实验室检查和临床评估等多种方式；其次，各研究采用的检测方法与截断值不同；最后，部分研究样本量过小且质量较低，这些均可能影响AMI诊断评估的准确性，未来仍需进一步开展高质量的大样本研究。

综上所述，AMI经典标志物的特异度和敏感度均较低，而新的血清学生物标志物，如D-二聚体、I-FABP、PI、IMA及瓜氨酸等，在一定程度上可提高AMI的诊断准确性，但诊断价值仍较为有限，尚需高质量、大样本的研究来予以证实。