新型冠状病毒肺炎患者临床特征与心肌损伤标志物的变化

章晋辉，徐留胜，郭雨萌，张建国，陶志敏

1. 江苏大学附属医院重症医学科（江苏镇江 212013）

2. 江苏大学医学院（江苏镇江 212013）

新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情的不断蔓延，给全球公共卫生防控和临床诊疗系统带来了巨大的挑战[1]。截至2020年12月11日，全球确诊阳性病例已达70 826 100例，死亡人数超过1 590 796人[2]。新型冠状病毒（SARS-CoV-2）对人体的损害并不仅限于肺部，有研究发现SARS-CoV-2还可通过血液传播到达多个器官或组织，感染肠道、心脏，甚至可能感染大脑，损害肾脏、肝脏等脏器[3-4]。有研究证实 COVID-19 患者心肌组织存在SARS-CoV-2，并出现明显的心肌细胞损伤[5]。汪璐芸等对236例 COVID-19 危重症患者死亡原因的研究发现，因单纯呼吸衰竭死亡的患者仅占11.44%，高达78.81%的危重症患者死于呼吸衰竭合并心肌损伤或心肌损伤引起的循环衰竭[6]。然而，心肌损伤对 COVID-19 患者的病情发展和预后的影响目前尚无定论。本研究收集了武汉市江夏区第一人民医院135例COVID-19住院患者的基本资料，观察心肌损伤标志物水平的变化对患者病情发展趋势的预判作用，以期对临床诊治提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2020年2月1日至2020年3月15日武汉市江夏区第一人民医院收治的COVID-19住院患者。纳入标准为：①具有发热和（或）呼吸系统症状；②口腔咽拭子或鼻腔咽拭子实时荧光核酸检测为SARS-CoV-2阳性；③胸部CT影像学有典型改变。排除标准：①严重心肌基础疾病，按照NYHA分级标准，在Ⅲ级及其以上的患者；②免疫系统缺陷患者；③先天性心脏病者。

1.2 研究方法

回顾性收集COVID-19住院患者病历资料，包括年龄、性别、基础疾病等基本信息，入院24小时内的血细胞、肝肾功能及心肌标志物等指标，以及出院时患者的预后情况（生存或死亡）。采用自动血液学分析仪（日本SYSMEX 800i）分析血液学指标。所有COVID-19患者均根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（第五版试行）》[7]标准程序进行诊断、治疗。该研究经武汉市江夏区第一人民医院批准，由于重大传染病的紧急发生而豁免患者书面知情同意。

1.3 统计学分析

本文采用SPSS 21.0统计软件分析数据。计量资料若符合正态分布，以均数和标准差表示，若非正态分布，以中位数与四分位数间距表示，使用独立样本t检验或非参数检验（Mann-Whitney U检验）进行比较。分类变量采用例数和百分比描述，使用χ2检验进行比较，并在数据有限时采用Fisher 精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COVID-19患者的一般情况

共纳入135例COVID-19住院患者，年龄中位数为56.0（42.0～68.0）岁，男性67例（49.6%），女性68例（50.4%）。46例（34.1%）患者在感染SARS-CoV-2前至少有1种基础疾病史，包括高血压28例（20.7%）、糖尿病16例（11.9%）、心血管疾病4例（3.0%）等。135例COVID-19患者中，ICU组30例，非ICU组105例。ICU组患者在年龄（64.0 vs. 54.0）、基础疾病占比（56.7%vs. 27.6%）方面显著高于非ICU组，但两组在性别方面的差异无统计学意义，详见表1。

表1 135例COVID-19 患者的一般情况Table 1. Basic characteristics of 135 COVID-19 patients

2.2 COVID-19患者的临床症状

COVID-19患者临床症状发生率由高至低依次为咳嗽（135，100.0%）、发热（128，94.8%）、疲劳（82，60.7%）、胸痛（46，34.1%）、腹泻（32，23.7%）、呕吐（24，17.8%）和呼吸困难（10，7.4%）。上述症状ICU组患者发生率普遍略高于非ICU组，但仅在呼吸困难症状上两组差异达到统计学意义（表2）。

表2 135例COVID-19 患者的临床症状（n，%）Table 2.Clinical symptoms of 135 COVID-19 patients（n，%）

2.3 COVID-19患者实验室检查结果

血细胞相关指标中，ICU组患者白细胞计数、中性粒细胞百分比显著高于非ICU组，但血小板计数、淋巴细胞百分比则低于非ICU组，除血小板计数外，ICU组中其他三项血液学相关指标异常人数比例均显著高于非ICU组。肝肾功能相关指标中，ICU组患者在谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮水平，及该三项指标异常人数占比方面均显著高于非ICU组，但两组在肌酐方面差异不显著。心肌标志物方面，除磷酸肌酸激酶外，ICU组患者在肌钙蛋白T、肌酸激酶同工酶、肌红蛋白、乳酸脱氢酶水平及异常人数占比方面均显著高于非ICU组，差异达到统计学意义（表3、表4）。

表3 135例COVID-19患者实验室检查结果（M，IQR）Table 3. Laboratory results of 135 COVID-19 patients（M，IQR）

表4 135例COVID-19患者实验室检查指标异常情况（n，%）Table 4. Abnormal laboratory results of 135 COVID-19 patients on admission（n，%）

2.4 ICU患者预后影响因素分析

30例ICU患者中18例死亡、12例存活。ICU患者均有一种或多种心肌损伤标志物的异常升高，且在肌钙蛋白T、肌酸激酶同工酶、肌红蛋白标志物水平与异常人数占比方面，死亡病例显著高于存活患者，而在年龄、性别、基础疾病比例、血细胞和肝肾功能相关指标方面，两组间差异无统计学意义（表5、表6）。

表5 ICU组中死亡与存活患者相关特征与实验室检查结果Table 5.Characteristics and laboratory results of deceased and surviving patients in the ICU group

表6 ICU组中死亡与存活患者实验室检查指标异常情况（n，%）Table 6.Abnormal laboratory results of deceased and surviving patients in the ICU group（n，%）

3 讨论

目前研究已知 SARS-CoV-2的宿主受体为血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）[8]。Wang等研究指出，男性、老年人群更易感染SARS-CoV-2[9]，本研究结果亦显示与非ICU组患者相比，ICU组年龄普遍较大，反映高龄可能是导致患者进展为重症的危险因素之一。有研究认为，随着年龄增长，ACE2活性发生变化，致使ACE2与病毒结合后对机体的损伤程度明显超过其对主要器官的保护功能[10]。林静等对326例高龄COVID-19患者的研究发现，中重型和（或）危重型所占比例超过50%，病死率接近7%，远高于其他年龄段患者所占比例[11]。因此需要高度关注高龄COVID-19患者，尽早给予及时有效的治疗。

既往研究显示COVID-19患者常合并包括高血压、冠心病等在内的心血管疾病，并与疾病严重程度和院内死亡风险呈正相关，提示SARSCoV-2 更易感染患有心血管疾病的患者，并加重对心血管系统的损害[12]。本研究结果亦证实，合并有高血压、糖尿病等基础疾病的患者更易进展为重症，可能原因是慢性病的进展，以及相关药物的长期使用会对患者的ACE2活性产生一定的影响。

目前发现ACE2广泛分布于心脏、肾脏、睾丸、脂肪组织、脑组织、血管平滑肌细胞、胃肠道等[13-14]。SARS-CoV-2可通过直接感染呼吸和消化系统，进入血液，然后沿着血流侵入流经的组织器官[15]。与SARS-CoV、MERS-CoV和其他冠状病毒类似，SARS-CoV-2对人体的损害并不仅限于肺部[16]。SARS-CoV-2感染可引发过度的免疫反应，即细胞因子风暴，导致多器官衰竭甚至死亡[17]。有观点认为，SARSCoV-2感染可激活人体免疫细胞，造成免疫细胞的过度聚集，促炎症细胞因子大量释放，进而导致肝损伤[18]。武汉地区报道的COVID-19 患者中近半数有不同程度的肝功能不全[19]。有研究报道，63%的COVID-19患者出现蛋白尿，19%和27%分别出现血肌酐和尿素氮水平的升高，部分患者出现肾脏CT异常[20]。本研究发现，与非ICU组比较，ICU组患者谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素氮等指标水平显著升高，表明COVID-19患者免疫系统受到病毒的攻击，导致肝、肾等主要器官受损。

COVID-19危重症患者往往合并多器官功能损伤，心脏是最常受累的器官之一，可伴有心肌标志物水平明显升高[21]。有研究报道，心肌损伤在无心血管基础疾病的COVID-19 患者中也较为常见，心肌标志物的升高可能是 COVID-19患者病情恶化加重的危险因素，可作为不良预后的预测指标[22]。存在心肌损伤的患者也常伴有炎症指标的显著升高，因此SARS-CoV-2引起的炎症反应导致细胞因子升高，可能是患者心肌损伤的直接原因[23]。本研究也发现，在COVID-19患者中，有相当一部分存在心肌损伤，且这一损伤与疾病的严重程度有关。进一步比较发现，ICU组中死亡患者的肌钙蛋白T、肌酸激酶同工酶、肌红蛋白水平显著高于存活患者，推测可将心肌损伤标志物作为COVID-19危重症患者死亡的预测指标。SARS-CoV-2一旦感染人体，可能通过两种途径造成患者心肌不同程度的损伤：第一，SARSCoV-2通过血液流动直接入侵心脏，这一过程由ACE2介导，它在心肌细胞中表现为高度和特异性的表达；第二，SARS-CoV-2可引发严重细胞因子风暴，导致多器官损害，并间接损害心肌细胞。此过程中，COVID-19患者的辅助性T细胞1和辅助性T细胞2均被激活，而且有研究发现，ICU患者的炎症细胞因子水平高于非ICU患者，如白细胞介素-2、白细胞介素-7和肿瘤坏死因子-α[12,24]。同时，对COVID-19患者的心脏样本化验发现，在其外周血液中发现了Th17和细胞毒性T细胞的过度活化，间接导致心脏损伤[25]。SARS-CoV-2感染造成细胞因子的产生，使免疫系统出现调节异常，促进心肌细胞凋亡，造成心肌损伤，最终导致患者心脏衰竭[21]。目前，仍需更多的研究证据来阐明SARS-CoV-2对人体器官损伤的基本机制。

综上所述，伴有基础疾病的高龄COVID-19患者更易进展为危重症，心肌损伤标志物水平的异常改变，能够反映出COVID-19患者的疾病严重程度，并对患者的预后具有一定的预判作用。本研究存在一定局限性。首先，本文为回顾性研究，难以避免选择性偏倚；其次，本研究样本量较少，且为单中心研究，结论外推性受限。