小牛血去蛋白提取物联合神经节苷脂治疗新生儿缺氧缺血性脑病46例

吴朋

新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic en‑cephalopathy，HIE）是围生期新生儿因缺氧引起的中枢神经系统病变，重度HIE 病儿致死、致残率较高，且部分存活者在生长发育过程中可能会出现神经系统发育障碍，严重影响新生儿健康成长。目前，临床治疗HIE以改善病儿脑组织缺氧、缺血为主，从而促进中枢及周围神经元功能修复再生。动物试验研究证实，小牛血去蛋白提取物可有效保护脑缺血-再灌注损伤模型大鼠血脑屏障；而单唾液酸四己糖神经节苷脂（monosialotetrahexosyl ganglioside，GM1）对脑出血大鼠脑组织具有一定保护作用。相关研究报道，小牛血去蛋白提取物和GM1在新生儿大脑发育中均发挥重要作用，且安全性高。但两者联合对新生儿HIE的治疗效果尚不十分明确。鉴于此，本研究通过观察小牛血去蛋白提取物联合GM1 对新生儿HIE 的治疗效果，并与单独使用GM1效果相比，以期为临床治疗新生儿HIE提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年3 月至2018 年10 月天门市第一人民医院儿科收治的92 例HIE 病儿作为受试对象。纳入标准：（1）均符合新生儿HIE诊断标准，均在出生后12 h 内接受治疗；（2）胎龄≥37 周，且出生体质量≥2.5 kg；（3）临床资料完整；（4）病儿父母均知情同意。排除标准：（1）合并先天性畸形或遗传代谢性疾病病儿；（2）伴有宫内感染病儿；（3）存在严重颅内出血病儿；（4）存在小牛血去蛋白提取物或GM1 应用禁忌；（5）病儿依从性差。使用随机数字表法将92 例HIE 病儿分为对照组46 例和观察组46 例。本研究通过天门市第一人民医院伦理委员会审批［批准号（2017）伦审批第（286）号］。两组病儿性别、胎龄等比较，差异均无统计学意义（

P

>0.05）。见表1。

表1 新生儿缺氧缺血性脑病92例临床资料比较

1.2 治疗方法

两组病儿均给予抗惊厥、维持酸碱平衡、纠正低氧血症及降低颅内压等常规对症治疗。对照组病儿应用GM1 注射液（长春翔通药业有限公司，批号H20066833，批次160522）进行治疗，20 mg/d，静脉滴注，1 次/天。观察组病儿在此基础上给予小牛血去蛋白提取物（吉林省辉南辉发制药股份有限公司，批号H22025634，批次160817）治疗，0.2 g/d，静脉滴注，1 次/天。两组病儿均连续治疗14 d。

1.3 观察指标

（1）观察新生儿行为神经测定（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）评分。分别于治疗前后使用NBNA评估两组病儿神经行为情况，包括主动肌张力、被动肌张力、原始反射、行为能力及一般状况5 部分，共20 项，每项0～2分。（2）观察病儿临床症状改善情况，包括原始反射恢复时间、肌张力恢复时间和意识恢复时间。（3）观察治疗总有效率。疗效判定：治疗结束后病儿临床症状和体征基本恢复正常，且NBNA 评分至少增加15分，则为显效；病儿临床症状和体征有所改善，NBNA 评分至少增加5 分，且不超过15 分，则为有效；病儿临床症状、体征及NBNA评分均与治疗前无差异，则为无效。总有效率=显效率+有效率。（4）血清胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）水平测定。分别于治疗前后收集病儿肘静脉血2 mL，离心后留取血清，-20 ℃保存备用；采用酶联免疫吸附双抗体夹心法测定血清GFAP 水平，试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司，批号161211，测定方法参照说明书。（5）智力发育指数（mental development index，MDI）评价。治疗结束后3个月、6个月时评估病儿MDI评分，分值越高，提示治疗后病儿脑神经发育情况越好。（6）不良反应发生情况比较，主要为轻微恶心、过敏和发热。

2 结果

2.1 两组病儿治疗前后NBNA 评分比较

治疗前两组病儿NBNA 评分相比，差异无统计学意义（

P

>0.05）。治疗后两组病儿NBNA 评分均显著高于治疗前（

P

<0.05），且观察组病儿NBNA 评分明显高于对照组病儿（

P

<0.05）。见表2。

表2 新生儿缺氧缺血性脑病92例治疗前后NBNA评分比较/（分，± s）

2.2 两组病儿临床症状改善情况比较

治疗后，观察组病儿原始反射恢复时间、肌张力恢复时间及意识恢复时间均明显短于对照组病儿（

P

<0.05）。见表3。

表3 新生儿缺氧缺血性脑病92例临床症状改善情况比较/（d，± s）

2.3 两组病儿治疗总有效率比较

观察组病儿治疗总有效率93.48% 显著高于对照组病儿治疗总有效率76.09%（

P

<0.05）。见表4。

表4 新生儿缺氧缺血性脑病92例治疗总有效率比较/例（%）

2.4 两组病儿治疗前后血清GFAP 水平比较

治疗前两组病儿血清GFAP 水平相比，差异无统计学意义（

P

>0.05）。治疗后两组病儿血清GFAP 水平均明显低于治疗前（

P

<0.05），且观察组病儿血清GFAP 水平显著低于对照组病儿（

P

<0.05）。见表5。

表5 新生儿缺氧缺血性脑病92例治疗前后血清GFAP水平比较/（μg/L，± s）

2.5 两组病儿治疗结束后3 个月、6 个月MDI 评分比较

治疗结束后6 个月时，两组病儿MDI 评分均显著高于治疗结束后3 个月时（

P

<0.05）；治疗结束后3 个月、6 个月时，观察组MDI 评分均明显高于对照组（

P

<0.05）。见表6。

表6 新生儿缺氧缺血性脑病92例治疗结束后3个月、6个月MDI评分比较/（分，± s）

2.6 两组病儿不良反应发生情况比较

对照组病儿出现轻微恶心1 例，过敏1 例，其不良反应发生率为4.35%；观察组病儿出现轻微恶心2例，过敏1例，发热1 例，其不良反应发生率为8.70%。两组病儿不良反应发生率相比，差异无统计学意义（

P>

0.05）。

3 讨论

HIE 是新生儿期常见疾病，其发生与胎儿宫内窘迫或出生后窒息缺氧等有关，临床表现为口唇发绀、意识障碍等症状，若不及时治疗，可引起围生期新生儿死亡，同时也是造成新生儿残疾的重要因素。HIE发病机制复杂，目前临床多以降低颅内压、控制惊厥等对症治疗为主，但疗效不理想。近年来，研究发现小牛血去蛋白提取物和GM1 在修复受损神经上具有重要作用。因此，研究小牛血去蛋白提取物联合GM1 对新生儿HIE 原始反射恢复时间、血清GFAP 水平及MDI评分的影响，具有重要临床意义。

GM1 是一种中枢神经修复药物，可维持人脑细胞和神经组织的正常发育，具有防治智力障碍及脑瘫的作用。小牛血去蛋白提取物主要包括无机离子（比如钾离子、氯离子等）、小分子物质（比如小分子肽、氨基酸等）等，巧妙运用现代生物技术（比如超滤、浓缩等）从6 个月的小牛血清中提纯所获。将其用于治疗新生儿HIE，疗效显著，有利脑组织神经系统功能恢复，可产生促进作用，提高新生儿远期神经系统发育。小牛血去蛋白提取物富含肌醇磷酸寡糖，可作用细胞膜上分布的葡萄糖T1 载体，其被激活后，细胞外葡萄糖进入细胞，此外，利用相应的肌醇磷酸寡糖载体，也可进入细胞。Kuznetsov 等研究发现，将小牛血去蛋白提取物辅助脑血管功能不全的外科治疗，可通过改善脑部供血不足发挥显著积极作用。陈寄等报道，小牛血去蛋白提取物辅助治疗新生儿缺氧缺血性脑病，能通过改善血液循环、恢复缺血部位血供，进而修复病儿中枢神经系统，显著改善其症状、体征，疗效佳。本研究结果发现，治疗后两组病儿NBNA 评分均远高于治疗前，且观察组病儿NBNA 评分远高于对照组，提示在GM1 治疗基础上使用小牛血去蛋白提取物可能更有利于改善新生儿HIE神经行为。进一步研究发现，治疗后观察组病儿原始反射、肌张力及意识恢复时间均远短于对照组病儿，提示小牛血去蛋白提取物联合GM1 治疗对新生儿HIE 临床症状改善效果优于单独使用GM1 治疗。此外，观察组病儿治疗总有效率明显高于对照组病儿，提示新生儿HIE 联合使用小牛血去蛋白提取物和GM1 治疗效果佳，临床疗效优于单独使用GM1治疗。

GFAP 是一种特异性酸性蛋白，主要表达于中枢神经系统星形胶质细胞中，可作为脑部的特异性物质，在脑损伤发生、发展中起重要作用。黄玮玲等报道，无论生后6 h 还是72 h，早产儿脑损伤血清GFAP 水平均明显高于无脑损伤早产儿，且早产儿脑损伤越严重，血清GFAP 水平越高，提示血清GFAP 水平可作为评估早产儿脑损伤严重程度的敏感标志物。本研究结果显示，治疗后两组病儿血清GFAP 水平均远低于治疗前，且观察组病儿血清GFAP 水平远低于对照组，与黄玮玲等研究结果相似，提示新生儿HIE 使用小牛血去蛋白提取物联合GM1治疗对血清GFAP水平的降低作用优于单一使用GM1 治疗，原因可能是，小牛血去蛋白提取物能改善脑组织细胞缺氧状态（提高对氧、葡萄糖等的摄取与利用）、恢复受损神经细胞等作用相关。另外MDI 可作为评估新生儿脑神经发育的有效指标。本研究中，治疗结束后6 个月时，两组病儿MDI评分均远高于治疗结束后3 个月时；治疗结束后3个月、6 个月时，观察组病儿MDI 评分均远高于对照组病儿，且并未明显增加药物不良反应发生率，提示小牛血去蛋白提取物的使用可能更有助于改善新生儿HIE脑神经发育，安全性高。

综上所述，小牛血去蛋白提取物联合GM1 治疗新生儿HIE效果佳，能缩短病儿原始反射、肌张力及意识恢复时间，改善血清GFAP 水平和神经功能，且安全性较高，为新生儿HIE临床治疗提供帮助。