鱼油补充对中老年人群炎性衰老及相关疾病有益作用的研究进展

贾宏信，苏米亚，陈文亮，齐晓彦，揭 良

（上海乳业生物工程技术研究中心，乳业生物技术国家重点实验室，光明乳业股份有限公司乳业研究院，上海 200436）

鱼油是从海洋生物中提取的一种多不饱和脂肪酸（PUFA），其主要的生理活性成分是 n-3 PUFAs（主要为二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）和二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA））。EPA和 DHA 是人体必需脂肪酸，也是高度不饱和脂肪酸，在人体不能自行从头合成，只能从食物中摄取或从膳食植物来源的α-亚麻酸微量转化而来[1]。EPA和DHA 在体内可以衍生出一类具有抗炎、抗血管硬化、抗血栓和抗心律失常特性的二十碳体，并且其衍生过程与另一类具有促炎、促血栓作用二十碳体的衍生过程（由二十碳四烯酸（AA）衍生）存在竞争关系[2]。大量的临床数据证实，膳食鱼油（EPA 和DHA）具有减少促炎细胞因子[3]，显著降低炎性衰老相关因子（如血清 IL-6、TNF-α及 CRP）[4]水平的作用，对炎性衰老相关疾病，如心血管疾病[5−6]、类风湿关节炎[3]、2 型糖尿病[7]和认知障碍[8−9]等具有积极预防或协助治疗效果。本文就膳食鱼油对中老年炎性衰老及相关疾病的有益作用展开综述。

1 鱼油的抗炎机理

DHA 和EPA 天然存在于在鱼油中，它们通常被认为是抗炎营养物质，对炎症性疾病有抵抗作用。DHA 和EPA 在体内的抗炎作用的主要机理是它们在体内可以衍生出具有抗炎作用的二十碳体，如白三烯B5、C5、D5、E5，消退素E1、E2、D1、D2，前列腺素E3、D3等促消退介质。并能竞争抑制花生四烯酸衍生促炎介质，如前列腺素I2、E2、F2、D2，白三烯A4、B4、C4、D4等。

1.1 EPA、DHA的体内衍生及竞争合成

α-亚麻酸（ALA，C18:3 n-3）和亚油酸（LA，C18:2 n-6）为人体必需脂肪酸，是人体需要但不能自身合成的脂肪酸，必须依赖食物提供，在体内可分别转化生成EPA、DHA 和二十碳四烯酸（AA）[1]。据报道，体内由ALA 转化生成EPA 和DHA的转化效率不高，且存在个体差异，总体上鱼类低消费人群的转化效率高于其他人群[10]，而正常健康人群摄入的ALA仅有2%～9% 可转化为DHA，5%～21%可转化为EPA[11]。另外，由于EPA、DHA的合成代谢和AA的合成代谢共用一套去饱和酶和延长酶（△6去饱和酶、△5去饱和酶与延长酶）（图1），因此在体内由LA 合成AA的代谢会和由ALA 合成EPA、DHA的代谢存在竞争关系，而作为前体物质的LA 和ALA，以及代谢产物AA、EPA、DHA 及酶的数量都会对整个合成代谢产生影响[1]。

图1 n-6、n-3 多不饱和脂肪酸的体内代谢及衍生Fig.1 Metabolism and derivation of n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids in vivo

1.2 EPA、DHA 与AA 竞争衍生

体内n-3 和n-6 多不饱和脂肪酸的代谢竞争主要是EPA 和DHA 与AA的竞争，尤其是EPA 与AA之间的竞争[12]。EPA 是AA的类似物，两者均是合成二十碳脂肪酸衍生物的前体。二十碳脂肪酸衍生物指由花生四烯酸和其他C20 多不饱和脂肪酸的氧合衍生所得的二十碳体，包括前列腺素（prostaglandins，PGs）、血栓素（thromboxanes，TX）、消退素（resolvins，Rv）、白三烯（leukotrienes，LTs）和其他氧化衍生物等[3]。其中可通过脂肪氧化酶（COX）合成PGs、TXs，经过环氧化酶（LO）生成LTs、Rv 等[11]（图1）。EPA 与AA的竞争主要体现在对LO 和COX的竞争结合上，EPA 与AA 竞争结合LO 能抑制AA 产生白三烯B4（LTB4）、白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）和白三烯E4（LTE4），同时促使自身增加生成白三烯B5（LTB5）、白三烯C5（LTC5）、白三烯D5（LTD5）和白三烯E5（LTE5）[13]；而EPA 与AA 竞争结合COX 可减弱AA 生成PGI2、PGE2、PGF2、PGD2、血栓素A2（ThromboxaneA2，TxA2），同时AA的反竞争作用又可减弱EPA 生成PG3和TX3等衍生物。DHA 与AA、EPA的竞争也是主要体现在对LO 和COX的竞争结合上，DHA 不是哺乳动物前列腺素的前体脂肪酸，不能被代谢生成PGs，但是DHA 能和LO 结合，抑制LO的活性，既竞争性抑制AA 被LO 代谢为PGI2和PGE2，同时竞争性抑制EPA 被LO 代谢为PGE3和PGD3，而其自身可在LO的作用下生成消退素D1（RvD1）和DHA-derived protectin1（PD1）[13−15]。

1.3 EPA、DHA 与AA 竞争衍生物的生理功能

n-6 花生四烯酸在COX 酶作用下合成的2 系PGs（PGI2、E2、F2和D2）、TXA2及在LO 酶作用下合成的4 系LTs（LTA4、B4、C4、D4和E4）具有促炎症作用，而在LO 酶作用下合成的LXA4和LXB4以及在COX 酶作用下合成的AT-LXs 具有炎症促消退作用。n-3 PUFA 代谢产生的EPA 和DHA 则可合 成 LTB5、LTC5、LTD5、LTE5、RvE1、RvE2、RvD1、RvD2、PD1等促消退介质[1,7,13,16−18]（图1）。如图1 所示，环氧合酶（COX）主要促进花生四烯酸产生2 系PGs 和TXs，在炎症细胞中COX-2 会被诱导产生，并促进细胞内PGs的升高。其中，由单核细胞和巨噬细胞可大量产生PGE2和PGF2，由中性粒细胞可适量产生PGE2，由肥大细胞可产生PGD2。区别于COX的作用，5-脂氧合酶（5-LOX）可促进花生四烯酸代谢产生4 系LTs。其中中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞都可产生LTB4，而肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞可趋于产生LTC4、D4和E4[3]。

PGE2有促炎作用，包括引起发热、增加血管通透性和血管扩张，以及增强其他药物引起的疼痛和水肿。PGE2可诱导成纤维细胞COX-2 mRNA 表达，从而上调COX-2 水平，并诱导巨噬细胞产生炎症细胞因子IL-6[18]。另外，4 系的LTs 也具有较强的促炎症作用，具体表现为LTB4可增加血管通透性，增强活性氧的生成和炎性细胞因子如TNF-α、IL-1 和IL-6的产生；半胱氨酰-LTs（LTC4、D4和E4）也可增加血管通透性，促进过敏反应。需要注意的是，尽管花生四烯酸衍生的二十烷类物质总体上表现为促炎作用，但其中一些衍生物也表现为抗炎作用，如LXA4和LXB4[19]。另一方面，PGE2也被证明可通过抑制5-LOX 活性，来减少炎症性4-系列LTs的产生，并诱导15-LOX 促进具有抗炎作用LXs的生成[20]。

2 鱼油与中老年健康

2.1 鱼油与炎性衰老相关因子的关系

炎性衰老（inflammaging）是指机体随增龄出现的长期慢性促炎症反应进行性升高的状态[21]。炎性衰老有一显著特征即衰老机体随增龄出现炎症稳态失衡，细胞和机体逐渐向促炎过程倾斜，如白细胞介素-6（IL-6）、IL-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及 C 反应蛋白（CRP）等含量增高，抗炎作用日益减弱，最终表现为慢性炎症状态。炎性衰老与多种老年疾病相关，如心血管疾病、动脉粥样硬化、关节炎、阿尔兹海默症（AD）、2 型糖尿病以及癌症等[22−23]。因此，适当降低中老年人群的炎性因子水平，有助于这一人群慢性疾病的预防与控制。而随着对鱼油的深入研究发现，膳食摄入鱼油可以有效地降低中老年人群的IL-6、IL-1、TNF-α及 CRP 水平（表1）。

表1 鱼油与炎性衰老相关因子Table 1 Fish oil and inflammatory aging related factors

2.2 鱼油与血脂健康

血脂异常表现为总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低[32]。调查数据显示，中国≥18 岁人群血脂异常的患病率呈现逐年增高趋势，2002 年、2010 年、2011 年和2012 年患病率分别为18.60%、33.97%、39.91%和40.40%[33]，且2020 年报道山东37160 例健康体检者出现血脂异常率仍高达41.1%[32]。血脂异常是中老年人群患心脑血管疾病、糖尿病和高血压等慢性疾病的重要危险因素。多年来，膳食鱼油被大量临床数据证明具有改善人体血脂健康的作用。如对于国外人群的两个荟萃分析表明，高血脂人群服用鱼油（每日摄入3.25 g EPA 和/或DHA）可显著降低血清TG 水平[5]；另外，研究也显示鱼油补充对透析患者血清TG 和TC 水平有降低作用[34]。

临床及调查数据显示，膳食鱼油对于中国健康人群、心血管亚健康人群、糖尿病人群、血脂异常人群均具有促进血脂健康作用，这一促进作用体现为对血清 EPA、DHA 和HDL-C 水平的升高作用，及对TC、LDL-C 和TG的降低作用[35−40]。代小维等[35]针对40～75 岁广州市健康市民的调查数据显示，膳食EPA+DHA 摄入量与TG 及HDL-C 呈线性负相关关系（P<0.05），且在我国特定膳食条件下，适量增加膳食 EPA 和 DHA 摄入量（达到200 mg/d），即可观察到其对血脂的有益效应。进一步的，毛燕艳[36]和李婷欣[37]等针对中国亚健康人群的鱼油膳食干预表明，鱼油干预能使亚健康人群的TC、LDL-C 和TG 水平较干预前显著降低（P<0.05），并且还能使亚健康评分、BMI 等指标得到改善。鱼油对老年 2 型糖尿病患者糖脂代谢的影响数据[38]显示，n-3 多不饱和脂肪酸能调节 2 型糖尿病老年患者的脂代谢（血清EPA、DHA、HDL-C 水平提高，TG 水平降低），并对胰岛素敏感性（血清空腹胰岛素降低）和内脏肥胖有一定的改善作用。另外，血脂异常人群的临床试验（交叉试验）[39]则表明，鱼油干预可以明显改善血脂异常人群血脂水平，用深海鱼油干预血脂异常人群3 个月（每日早中晚各服用2 粒，每粒含EPA 180 mg+DHA 120 mg），与对照组相比，深海鱼油干预组人群血脂水平有明显的改善，其中血清中 EPA（P=0.001）和DHA（P=0.001）浓度均显著升高，血清 TC（P=0.003）、TG（P=0.003）和 LDL（P=0.020）呈显著性下降。以上数据显示，鱼油对于人体血脂健康的有益作用数据较为充分，且这种作用与调节血脂中异常指标相关，如降低人体血清TC、LDL-C、TG 水平和升高HDL-C 水平。

2.3 鱼油与类风湿性关节炎

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一个累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫病。其特征为对称性、多个周围性关节的慢性炎症病变，临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，病变呈持续、反复发作的过程[41]。病理学RA的发生是多面性的，涉及T 细胞、B 细胞和促炎细胞因子的相互作用，其中IL-6、TNF-α是这一过程中最直接涉及的细胞因子[20,42−43]。Mir 等[3]在其专著中曾系统综述了n-3 脂肪酸对于RA 作用的19 篇临床文献，发现n-3 脂肪酸（来源于鱼油）在改善类风湿关节炎患者关节压痛、晨僵持续时间、关节肿胀、疲劳时间、Ritchie 关节指数、握力等方面具有明显作用，且鱼油的摄入可以适当降低患者抗炎药的使用量。

鱼油对于类风湿关节炎的改善作用，不但能在西方饮食的模式下起作用，而且在抗炎饮食及中国饮食模式下也被证明具有明显的改善作用。双盲交叉研究显示，膳食鱼油（每d 30 mg/kg 体重），可显著减少正常西方饮食（WD）和抗炎饮食（AID，限制花生四烯酸每日摄入量低于90 mg）关节炎患者的关节压痛和肿胀指数，并可降低血清中LTB4，11-TXB2、前列腺素代谢物、TNF-α和IL-1β的水平[44]。针对中国类风湿关节炎患者的随机对照研究[41,45]（n=60，病程1～5 年）表明，用鱼油干预 RA 患者 12 周（每日摄入EPA 1.8 g+DHA 1.2 g），可改善 RA 患者病情，提高直观模拟标度尺疼痛评分（VAS），降低晨僵时间（MST），并可显著降低（与大豆油对照组相比）RA 病人的血脂（TG、LDL-C）和炎性因子CRP的水平。综上，膳食鱼油的确有助于类风湿关节炎患者的病情症状减轻，如减轻关节压痛、晨僵持续时间、关节肿胀等，且这种作用与膳食鱼油降低炎性衰老因子IL-1、TNF-α及CRP的作用有关。

2.4 鱼油与认知水平改善

研究发现，血浆和膳食DHA 与阿尔兹海默症（AD）有显著的关联，相比于血浆DHA 水平较低的人群，DHA 水平最高的人患AD的风险可降低65%，患AD的风险可降低60%[46]。鱼油的有利作用可能是因为DHA 是脑磷脂的主要成分，膳食鱼油可以提高脑磷脂中n-3 比例，及有助于调节脑葡萄糖的摄取、离子传输、信号传输、神经递质释放(摄取)与隔离自由基，防止氧化应激有关[47−48]。Dangour 等[8]对867 名老年人的流行病学调查结果表明，习惯性食用富含n-3 PUFA的鱼类，与较好的认知功能、较慢的认知衰退速度有关，高鱼油摄入可以改善老年人的认知功能。对40 名健康的中老年（51～72 岁）进行的随机对照交叉研究显示，每d 补充鱼油3 g（连续5 周）能显著改善受试者的认知[9]。但也有研究结果并不支持鱼油补充可以防止健康、超重及肥胖症中老年人认知能力下降[49−50]。

而进一步的研究发现，DHA 和EPA的摄入有利于轻度认知障碍（MCI）老年人的精神健康，可以减少抑郁症状和发展为AD的风险。Sinn 等[51]研究结果显示，患有MCI的老年人（n=50，年龄>65 岁）每天补充DHA（1.55 g DHA+0.40 g EPA），或EPA（1.67 g EPA+0.16 g DHA）或亚油酸（2.2 g）6 个月，补充DHA和EPA的组别人群抑郁状况得到明显改善，并且DHA 补充组的老年人的语言流畅性得到了显著提高。更大样本（n=240）的研究[52]也显示，患有MCI的老年人（>65 岁）每天补充DHA2 g 12 个月其血浆DHA 水平显著高于对照组（补充玉米油），并且受试者的认知功能得到了显著改善，海马萎缩进程得到了明显的减缓。基于已有研究的数据可知，鱼油对于健康人群认知水平的改善或认知功能衰退的减缓作用结果并不一致，而对患有MCI的老年人认知水平的改善与减少老年人的抑郁症状，减缓海马萎缩进程等相关，但具体的改善机理及作用机理，目前尚无明确的结论。

2.5 鱼油与2 型糖尿病改善

2020 年最新报道显示，我国居民随着年龄的增长2 型糖尿病患病率随之增加，中国近一半成人血糖异常，成人居民2 型糖尿病患病率高达12.8%，糖尿病前期患病率高达35.2%[53]。2 型糖尿病的重要特征是存在糖脂代谢紊乱，机体存在胰岛素抵抗（IR）。因此，改善糖脂代谢，消除或改善胰岛素抵抗是防治糖尿病有效手段之一。研究表明膳食摄入鱼油具有改善脂糖代谢，提高中老年人群的脂联素（adiponectin）水平，增强胰岛素敏感性的作用[54−55]。血浆脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，具有调节脂糖代谢、能量平衡、抗炎、胰岛素增敏等作用，当血浆脂联素含量降低时，会加速 2 型糖尿病的形成及病情进展[55]。

基于14 篇安慰剂-随机照实验的荟萃分析[7]显示，膳食鱼油可以适当提高人体的脂联素水平0.37 μg/mL。这一荟萃分析的人群地域分布广（来自11 个国家，丹麦、瑞典、法国、韩国、英国、墨西哥、澳大利亚、冰岛、意大利、挪威和美国），且人群健康状态覆盖全（其中有5 篇为超重人群研究，3 篇高脂血症人群研究，2 篇健康人群研究，1 篇非酒精性脂肪肝人群研究，1 篇健康婴幼儿研究，1 篇多囊卵巢综合征，1 篇糖尿病人群研究），说明总体上鱼油补充可以提高人体的脂联素水平。另外，有关鱼油补充对于中国中老年人脂联素水平的影响研究显示，健康成人每日补充鱼油胶囊2 粒或者是4 粒（每粒胶囊含182 mg EPA+129 mg DHA）12 周，与对照组相比可使血清脂联素显著上升，血糖显著下降[54]。

膳食鱼油对超重和肥胖症中老年人群（非糖尿病患者）的研究则表明，膳食鱼油可以降低糖原合酶激酶（GSK-3）、空腹胰岛素和HOMA-IR 水平的作用[56−57]，提示膳食鱼油可能有利于糖尿病患者的健康。但是膳食鱼油对于糖尿病人改善作用目前还缺乏有效的临床数据支撑，有限的数据也仅能体现在其对脂联素水平的提高、胰岛素敏感性（HOMA-IR）改善和体脂组成的改善上[31,58−59]。如，Kabir 等[59]的RCT 研究显示，糖尿病人（n=27，平均年龄55 岁）膳食鱼油（含1.8 g n-3 PUFAs）2 个月，可以提高其脂联素水平（从5.9 提升至6.4 μg/mL，但无统计学意义），并降低一些脂肪组织炎症相关基因的表达。进一步的，Mansoori等[58]研究显示，鱼油对于糖尿病人的作用并无基因型差异，鱼油补充（每日2.4 g 鱼油，含400 mg EPA和1450 mg DHA）可以提高Pro12Ala 携带者和非携带者糖尿病患者的脂联素水平，并可显著降低糖尿病人的腰围、体脂质量、体脂百分比和内脏脂肪水平。而对超重和/或肥胖并伴随高甘油三酯血症的2 型糖尿病患者的研究发现[31]，膳食鱼油可以改善其胰岛素敏感性，并降低其空腹血糖水平，但是对其胰岛素水平无显著作用。以上临床试验显示膳食鱼油对于糖尿病患者改善作用未表现出一致的、积极的治疗效果，可能是与试验样本量较小及糖尿病人本身机体健康不佳（常伴有高血压、血脂紊乱等心脑血管病变）有关。

3 结语与展望

综上所述，鱼油在支持老年人健康方面具有明显的作用，特别是在降低炎性衰老因子，改善炎性衰老相关疾病血脂异常和类风湿性关节炎方面具有积极的临床效果。具体表现为，膳食鱼油可有效降低中老年人群衰老因子IL-6、IL-1、TNF-α和CRP 水平；显著升高中老年人群的血清EPA、DHA 和HDL-C水平及显著降低血浆TC、TG 和LDL-C 水平；有效改善类风湿性关节炎患者关节疼痛、晨僵持续时间和关节肿胀等作用。但是，在认知功能和糖尿病改善方面，目前的临床数据尚不充分（相比与血脂调节和风湿性关节炎改善），仅表现为可以减少老年人的抑郁症状和发展为阿尔兹海默症的风险，可以有助于糖尿病人体脂组成的改善和脂联素水平的提高，尚未给出直接的、积极的相关改善证据。因此，未来膳食鱼油对于中老年人的健康作用，特别是认知障碍、糖尿病等炎性衰老相关疾病的临床研究还需要进一步完善，以明确膳食鱼油与中老年人群的健康关系及相对应的适宜剂量。