血清HGF、IL-6水平对原发性肝癌患者TACE治疗预后的预测价值

周兵

(新乡医学院第一附属医院 肝胆胰外科，河南 新乡 453100)

目前，手术切除仍是治疗原发性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)的首选方案，但PHC起病较隐匿，发展迅速，确诊时患者多处于中晚期，已错失最佳手术时机。经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)操作简单，通过阻断肿瘤血供抑制肿瘤组织生长，促使部分肿瘤组织出现液化坏死，是目前丧失外科手术机会的PHC患者一种有效的治疗方法[1]。但是部分患者体质较差，对介入治疗反应耐受性较差，化疗药物易引起肝肾损伤、消化道症状等，且TACE并非根治术，因而部分患者预后不佳。因此，有效预测PHC患者TACE治疗预后不良具有必要性。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)是肿瘤生长过程中的一种介质，可刺激肿瘤细胞侵袭，诱导新生血管生成，进而促使肿瘤转移[2]。白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)为炎症因子，目前相关研究已证实炎症反应参与肿瘤发生、发展、侵袭、转移等进程[3]。由此推测，血清HGF、IL-6水平可能提示PHC患者TACE治疗预后不良情况。本研究旨在分析血清HGF、IL-6水平预测PHC患者TACE治疗预后的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经新乡医学院第一附属医院医学伦理委员会审核批准，选取医院肝胆胰外科2018年11月至2020年11月收治的65例PHC患者为研究对象，患者及家属均签署知情同意书。65例PHC患者中，男44例，女21例；年龄40～68岁，平均(51.87±2.10)岁；肝功能Child-Pugh分级A级35例，B级30例；临床分期Ⅱ期31例，Ⅲ期34例。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①PHC符合《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》[4]相关诊断标准，且经肝组织活检、影像学等检查确诊；②肝功能Child-Pugh分级为A级或B级；③均行TACE治疗，且均获得>4周的随访结果；④临床分期Ⅱ～Ⅲ期；⑤美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group，ECOG)[5]体能评分0～2分；⑥具有可测量的实体瘤。(2)排除标准：①介入治疗禁忌(如严重肝功能失代偿、重度腹水、门脉高压、上消化道出血等)；②存在肝外转移；③接受过射频消融、肝移植等治疗；④严重传染性疾病、免疫功能异常；⑤预计生存期<6个月。

1.3 短期预后评估及分组方法(1)患者均接受TACE治疗：采用Seldinger技术穿刺患者右侧股动脉，超选择插管至肝总动脉，造影明确肿瘤情况，选用2～4种化疗药注入肝肿瘤供血动脉；将导管继续超选择插管置于肿瘤的靶动脉内，将10～30 mL超液化碘油(GUERBET，注册证号H20171362)缓慢注入靶血管内，直至肿瘤碘油沉积满意为止，对所有患者至少随访4周。(2)采用CT或MRI测量所有目标病灶，参照实体瘤RECIST 1.0[6]评估患者短期预后情况。①完全缓解(complete response，CR)：治疗后靶区实体病灶消失，且持续时间>4周；②部分缓解(partial response，PR)：实体病灶直径之和较基线水平减少≥30%，并维持≥4周；③疾病稳定(stable disease，SD)：实体病灶径之和较基线水平减小<30%，或增加≤20%，但未出现新病灶；④疾病进展(progressive disease，PD)：肿瘤最大直径和增加>20%或发现新病灶。将评估为CR、PR、SD患者纳入预后良好组，PD纳入预后不良组。

1.4 血清HGF、IL-6水平检测方法于TACE治疗前，抽取患者清晨8点空腹>8 h的外周肘静脉血3 mL，以3 500 r·min-1速率进行离心，时间为15 min左右，离心半径为13.5 cm，取上清液，采用酶联免疫吸附测定法检测血清HGF水平；采用荧光免疫层析法检测血清IL-6水平；试剂盒均选自联科生物技术有限公司，所有操作需严格按照规范进行。

1.5 基线资料采集分析方法询问并记录患者基线资料，内容主要包括性别(男、女)、年龄、Child-Pugh分级(A级、B级)、临床分期(Ⅱ期、Ⅲ期)、肿瘤大小及相关实验室指标，包括白细胞(white blood cell，WBC)、血小板(blood platelet，PLT)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等。实验室指标检测方法：于 TACE治疗前，取患者外周肘静脉血6 mL，分为2份，其中1份直接放于全自动血液分析仪(贝克曼库尔特DxH 800 Coulte)检测WBC、PLT水平；另1份以3 500 r·min-1离心15 min，离心半径为13.5 cm，采用速率法检测血清ALT、AST水平，试剂盒选自湖南新大陆生物技术有限公司。需严格遵照试剂盒说明书进行相关操作。

2 结果

2.1 65例PHC患者TACE治疗后短期预后评估情况65例PHC患者经评估，CR为16例，PR为18例，SD为17例，PD为14例。预后不良14例，占21.54%(14/65)；预后良好51例，占78.46%(51/65)。

2.2 PHC患者治疗前血清HGF、IL-6水平及基线资料预后不良组治疗前血清HGF、IL-6水平高于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组PHC患者治疗前血清HGF、IL-6水平及基线资料比较

2.3 血清HGF、IL-6水平预测PHC患者TACE治疗预后不良的价值将PHC患者TACE治疗后预后情况作为状态变量，将2.2中经比较差异有统计学意义的指标血清HGF、IL-6水平(为连续变量)作为检验变量，绘制ROC曲线(见图1)，结果显示，血清HGF、IL-6水平单独及联合预测PHC患者TACE治疗预后不良的AUC分别为0.824、0.837、0.876，均具有一定的预测价值，且联合预测的价值更佳。见表2。

HGF为肝细胞生长因子；IL-6为白细胞介素-6；PHC为原发性肝癌；TACE为经肝动脉化疗栓塞术。

表2 血清HGF、IL-6水平预测PHC患者TACE治疗预后不良的价值

3 讨论

目前，影像学检查是评估癌症治疗预后的常用技术，通过观察靶病灶的变化情况可评估肿瘤预后情况，但影像学技术受到的干扰因素较多，且较难有效显示肿瘤内部血流情况，尚无预测价值。需寻找更为有效的方法早期预测PHC患者TACE治疗预后不良情况。

恶性肿瘤细胞增殖、浸润及侵袭是导致患者预后不佳的主要病理基础。因此，通过观察相关指标变化可能对预测PHC患者TACE治疗预后具有一定的价值。HGF是一种可刺激肝细胞增生的蛋白质，可与原癌基因c-met受体相结合，诱导细胞膜上c-met受体发生酪氨酸磷酸化，利用细胞内多种信号传导途径发挥促进恶性细胞增殖，组织形态改变，血管新生等生物学效应[7]。临床研究发现，HGF可影响癌细胞生物学行为，其受体也与PHC关系密切[8]。IL-6是一种多效细胞因子，可激活酪氨酸激酶，活化转录因子3，启动核内基因的转录表达而发挥其生物学效应，参与肝癌细胞增殖、分化等进程[9]。由此推测，血清HGF、IL-6可能与PHC患者治疗预后有关。

本研究结果显示，预后不良组治疗前血清HGF、IL-6水平高于预后良好组，初步提示血清HGF、IL-6水平与PHC患者TACE治疗预后存在一定联系，可能对预测患者预后不良具有一定的作用。分析其原因可能是，HGF具有促进细胞分裂、血管形成等作用，而这些条件可促使肿瘤细胞增殖、浸润转移。PHC患者血清HGF水平持续性升高，显著提高HGF与其c-met受体结合率，二者结合可促使细胞形态发生改变，增强细胞与细胞、细胞与间质之间的黏附作用，进而促进肿瘤侵袭、转移等，增加预后不良风险。血清IL-6过表达提示炎症反应剧烈，免疫能力受到抑制，从而诱导癌细胞产生免疫逃逸，促使癌细胞浸润、转移；同时IL-6可影响免疫细胞的表型，使其分泌大量血管生成因子，引起血管内皮细胞水平升高，促使新生血管生成，进而发生组织血管侵犯或远处转移，导致不良预后[10]。可见，血清HGF、IL-6过表达提示肝癌细胞可能出现浸润或转移，预后较差。

为验证上述推测，本研究进一步绘制ROC曲线，结果显示，血清HGF、IL-6水平单独及联合预测PHC患者TACE治疗预后不良的AUC均>0.8，由此可见血清HGF、IL-6水平预测PHC患者TACE治疗预后情况具有一定的价值，也验证了上述推测，且联合检测预测价值更好。但本研究未观察患者血清HGF、IL-6水平动态变化情况，因而血清PHGF、IL-6水平预测PHC患者TACE治疗预后仍需进一步探讨。

综上所述，血清HGF、IL-6单独及联合预测PHC患者TACE治疗预后具有一定的价值，血清HGF、IL-6过表达提示患者预后不良的风险较高，未来临床可考虑早期监测患者血清HGF、IL-6水平，以预测PHC患者TACE治疗预后不良的风险。