乌司他丁联合奥曲肽治疗重症急性胰腺炎的疗效及对血清炎症介质水平的影响

伍海斌，孙小聪，黄河，观春明

(广东医科大学附属医院重症医学科，广东 湛江 524001)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是累及全身多脏器的消化系统危重症疾病，占急性胰腺炎的1/5～1/3[1]。SAP多发展迅速、病情复杂且危重、并发症多、预后不良，病死率为8%～25%[2]。全身炎症反应在SAP的发病过程中起关键作用，有研究指出有效治疗全身炎症反应对改善SAP预后至关重要[3]。乌司他丁是一种能有效抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等的酸性糖蛋白。既往研究发现，乌司他丁还具有抑制炎症因子释放的作用，在胰腺炎治疗中具有重要临床应用价值[4]。奥曲肽是人工合成的天然生长抑素，可抑制胰酶分泌，与内源性的生长抑素相比，具有作用时间长、疗效显著的特点[5]。研究显示，乌司他丁联合奥曲肽治疗SAP的疗效显著，但相互作用机制尚不完全明确[6-7]。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和内皮素(endothelin，ET)是衡量SAP严重程度和预后的重要指标，CRP升高程度与SAP患者的严重程度以及不同病因相关，ET在SAP的病理变化中是介导胰腺炎由水肿性向坏死性转变的恶化因子。既往研究报道，乌司他丁联合生长抑素治疗SAP能显著降低血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6、白细胞介素-8等炎症因子水平[8-9]。本研究旨在探讨乌司他丁联合奥曲肽治疗SAP的临床疗效及对血清炎症介质TNF-α、CRP和ET的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2017年5月至2018年4月广东医科大学附属医院重症医学科收治的120例SAP患者的临床资料。纳入标准：①患者均符合《中国急性胰腺炎诊治指南(2019,沈阳)》[10]中SAP的诊断标准；②病程<7 d；③影像学检查确诊为SAP；④无既往SAP治疗史；⑤患者均签署了知情同意书。排除标准：①6个月内服用过免疫抑制剂；②严重心肺疾病患者；③肝肾功能不全患者；④免疫缺陷疾病患者；⑤恶性肿瘤患者；⑥对奥曲肽、乌司他丁过敏者；⑦妊娠或哺乳期妇女。上述患者依据治疗方法不同分为单药组(单用奥曲肽)和联合组(奥曲肽联合乌司他汀)，各60例。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组SAP患者基线资料比较

1.2治疗方法 两组SAP患者入院后即给予常规治疗，包括监测生命体征、禁食、胃肠减压、液体复苏、抗休克、抗生素防治感染、营养支持等。单药组给予奥曲肽(上海上药第一生化药业有限公司生产)0.6 mg，每日1次，25 μg/h微泵速度静脉推注。联合组在单药组治疗的基础上给予乌司他丁(广东天普医药公司生产)10万IU静脉滴注，每日2次。两组治疗均连续维持7 d。

1.3观察指标和判断标准 ①比较两组治疗后的临床疗效，显效：治疗后7 d内患者腹痛、腹胀症状消失，无恶心呕吐症状，上腹部压痛消失，实验室指标恢复正常；有效：治疗后10 d内患者腹痛、腹胀症状消失，无恶心呕吐症状，上腹部压痛消失，实验室指标恢复正常；无效：治疗后10 d内患者各项指标均未得到改善或出现恶化，为无效[11]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。②比较两组患者治疗前后的炎症介质水平，治疗前、治疗第1天、4天、7天抽取两组患者肘静脉血5 mL，以离心半径8 cm，3 000 r/min离心10 min。采用酶联免疫吸附法检测CRP、TNF-α及ET水平，TNF-α、CRP试剂盒购自上海优宁维生物科技股份有限公司，ET试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司，检测过程严格参照试剂盒说明进行操作。③记录两组患者治疗期间不良反应发生情况及28 d死亡情况。

2 结 果

2.1两组患者临床疗效比较 联合组的总有效率为95.00%(57/60)，单药组为81.67%(49/60)，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.175，P=0.023)；联合组临床疗效优于单药组(Z=2.292，P=0.022)，见表2。

表2 两组SAP患者临床疗效比较 (例)

2.2两组患者治疗前后CRP、TNF-α及ET水平比较 治疗前后CRP、TNF-α及ET的主效应差异有统计学意义(P<0.01)，两组间各指标的主效应差异有统计学意义(P<0.01)，各指标组间和时点间存在交互作用(P<0.01)；治疗前两组CRP、TNF-α及ET水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组CRP、TNF-α及ET水平均呈下降，联合组低于单药组(P<0.05)。见表3。

表3 两组SAP患者治疗前后CRP、TNF-α及ET水平比较

2.3两组患者治疗期间不良反应及28 d死亡情况比较 两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.068，P=0.794)，而联合组28 d死亡率低于单药组(χ2=4.227，P=0.040)，见表4。

表4 两组SAP患者治疗期间不良反应及28 d死亡情况比较 [例(%)]

3 讨 论

SAP是目前重症医学领域的常见疾病，但具体发病机制尚不完全明确，及时有效的治疗对改善SAP患者的预后具有重要临床意义。临床上大部分SAP是由酗酒、暴饮暴食、胆管疾病等引起，炎症反应在SAP发生发展过程中具有重要作用[12]。目前，临床上治疗SAP的主要原则包括胃肠减压、改善胰腺微循环、静脉输液、抑制胰腺分泌、脏器功能支持治疗以及抗生素的合理应用等[13]。

临床上，奥曲肽是治疗胰腺炎的常用药物，是生长抑素的衍生物，可以有效抑制胰酶分泌，从而降低内脏高压血流量，降低门静脉、食管静脉压力。乌司他丁是一种由尿液精制提取物蛋白，是普遍应用的广谱高效蛋白酶抑制剂，可减少肠源性内毒素吸收量，改善微循环，抑制内源性休克因子及炎症介质的产生，阻断休克的发生，达到治疗胰腺炎的目的。因此，临床上常用乌司他丁治疗SAP。本研究结果显示，联合组的总效率高于单药组，28 d死亡率低于单药组，证实联合奥曲肽联合乌司他丁治疗SAP的临床疗效显著。

炎症的瀑布式反应是急性胰腺炎进展为SAP的关键环节之一，有研究证实,炎症介质水平与SAP预后相关，而抑制炎症水平可改善SAP患者预后[14]。有研究发现，CRP、TNF-α、ET等炎症因子大量释放是SAP疾病发展早期的重要特征之一[15-16]。炎症介质水平急剧升高、过度释放形成级联放大效应，可导致肠道黏膜屏障功能严重破坏、组织出血坏死、全身循环及代谢紊乱，从而导致全身炎症反应综合征。而全身炎症反应综合征可引起急性呼吸窘迫综合征甚至多器官功能障碍综合征，并最终导致患者死亡，这是SAP致死率升高的重要原因。因此持续的全身炎症反应综合征与SAP的发生发展及预后密切相关，也成为SAP严重程度的早期判断指标，即炎症介质水平越高，SAP越严重，预后越差[17]。因此，控制早期炎症反应对积极改善SAP预后具有重要意义。

CRP是一种由肝脏细胞分泌的急性时相蛋白，可反映机体炎症情况[18]。TNF-α主要由活化的巨噬细胞产生，是一种调节机体免疫功能和代谢过程的重要细胞因子；一方面可以引起胰腺细胞死亡，另一方面可以通过促进白细胞黏附、收缩，导致毛细血管渗漏、组织损伤[19]。ET是由血管内皮细胞分泌释放的一种血管生物活性肽，是介导胰腺炎由水肿性胰腺炎向坏死性胰腺炎转变的促进因素之一。有研究指出，ET可以引起或加重SAP的炎症反应[20]。本研究结果显示，治疗后两组血清CRP、TNF-α、ET水平均呈下降趋势，且联合组患者CRP、TNF-α、ET水平低于单药组。表明乌司他丁联合奥曲肽可能通过降低CRP、TNF-α、ET水平达到改善SAP临床症状及预后的目的。

综上所述，乌司他丁联合奥曲肽治疗SAP的临床疗效显著，能降低部分炎症介质水平和患者死亡率。但本研究中尚存在一些不足之处，如样本量偏小、临床结局观察时间相对较短，未来仍需要进行深入研究。