柴胡疏肝散加减治疗缺血性脑卒中后抑郁伴高血脂症疗效及对血清TNF-α、CRP、IL-6水平影响

高秋爽,王利朝,马爱江,成丽岚,吴文锋,魏兆轩

(河北省直属机关第二门诊部，河北 石家庄 050000)

缺血性脑卒中是神经内科常见疾病，大约80%的脑卒中存活患者会遗留不同程度的后遗症而严重影响患者的日常生活[1]。脑卒中后由于海马、额叶等部位发生氧化应激反应和炎症反应，可导致神经细胞凋亡、神经递质分泌紊乱，容易导致卒中后抑郁[2]。高血脂症与动脉粥样硬化、脑梗死、脑血管炎症反应等均相关，脑卒中抑郁症也能诱导高血脂症[3]。目前缺血性脑卒中后抑郁伴高血脂症以抗血小板聚集、营养神经、降脂、降压等常规治疗为主，但临床整体效果不理想，且西药治疗由一定不良反应发生风险。中医学认为缺血性脑卒中后抑郁伴高血脂症的根本病机为气郁痰阻兼血瘀，脑卒中导致情志不畅，肝气郁结，气机升降不利，气滞血瘀，横逆犯脾，高血脂症加重痰浊症状，脾失健运，水湿凝聚成痰，痰阻脉络，脑窍痹阻，元神失养，中医当以活血祛瘀、疏肝理气、燥湿祛痰为主要治疗原则[4]。本课题组观察了在西药常规治疗基础上应用柴胡疏肝散加减治疗缺血性脑卒中后抑郁伴高血脂症患者的疗效，并从炎症反应角度探讨了加用中药的可能作用机制，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 缺血性脑卒中经CT或MR检查证实，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》诊断标准[5]；高血脂症符合《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》[6]；卒中后抑郁诊断标准符合《中国卒中后抑郁障碍规范化诊疗指南》[7]，主要包括：有卒中病史，情绪低落、兴趣减退、疲乏或精力减退、失眠早醒、食欲不振等临床表现持续1周以上，不适症状导致职业或社交功能损害，排除其他药物、躯体障碍或精神创伤等原因。依据HAMD-24抑郁量表评分判断抑郁程度，得分<8分属正常，得分8～20分属轻度抑郁，得分21～35分属中度抑郁，得分>35分属重度抑郁。

1.1.2中医诊断标准 符合 《中药新药临床研究指导原则》[8]诊断标准中的气郁痰阻兼血瘀证，主症：半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩、感觉减退，情绪抑郁、思维迟缓、失眠善忘、兴趣缺失；次症：眩晕、偏身麻木、共济失调、口苦舌干、唇甲紫暗、头痛；舌淡苔厚腻，脉弦。

1.2纳入标准 患者年龄40～75岁，临床症状和体征、实验室和影像学检查均符合上述诊断标准；患者临床资料完整，能够配合治疗和随访；患者家属对研究知情同意，且签署知情同意书。

1.3排除标准 伴严重器质性疾病、自身免疫性疾病、血液病、糖尿病者；对研究药物成分过敏者；伴其他情况影响治疗和随访者。

1.4一般资料 选取2018年5月—2019年12月河北省直属机关第二门诊部内科诊治的缺血性脑卒中后抑郁伴高血脂症患者172例，所有受试者依据随机数字表分为2组：观察组86例，男41例，女45例；年龄43～74(60.0±8.2)岁；体质指数(BMI)(25.23±3.09)kg/m2；脑卒中病程(22.9±3.6)d；抑郁程度：轻度47例，中度39例。对照组男42例，女44例；年龄45～75(59.2±8.5)岁；BMI(24.99±3.44)kg/m2；脑卒中病程(23.9±3.4)d；抑郁程度：轻度52例，中度34例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义，有可比性。

1.5治疗方法 对照组给予西医常规治疗，包括低盐低脂饮食、健康知识宣教、抗血小板聚集、稳定血压、营养神经与改善脑功能代谢、指导神经功能康复等，同时给予氟哌噻吨美利曲辛片(H.LundbeckA/S，国药准字H20171104，规格：0.5 mg:10 mg/片)早晨及中午各服用1片；阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H20093819，规格:20 mg/片)20 mg每日晚睡前服用。观察组在对照组治疗基础上给予柴胡疏肝散加减治疗。组方： 柴胡15 g、当归15 g、香附10 g、川芎10 g、郁金10 g、白术10 g、枳壳10 g、陈皮10 g、白芍10 g、炙甘草6 g。气虚血瘀者加丹参12 g、地龙10 g；痰浊内滞者加茯苓15 g、大黄6 g；心悸者加代赭石10 g、神曲10 g；失眠者加远志15 g、益智仁15 g；眩晕者加天麻6 g、杜仲6 g、钩藤10 g；腹胀者加麦芽15 g。所用中药由本院职业中药师负责煎药和分装，每日1剂，每剂取汁300 mL左右，分2包，早晚分次服用。2组患者均连续治疗8周。

1.6观察指标 ①神经功能缺损程度：治疗前后依照NIHSS评分量表[9]评定，分值越高，表明患者神经功能受损越严重。②抑郁程度：治疗前后采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)[10]评估，8分以上为异常，得分越高，抑郁程度越严重。③中医症状评分：依据《中药新药临床研究指导原则》[8]中医症状量化分级标准评分细则规定评定，主症依据病情严重程度计0、2、4、6分，次症依病情计0、1、2、3分，得分越高，临床症状越严重。④日常生活能力：治疗前后依据Barthel指数评估，包含穿着、进食、洗澡、如厕、活动等日常生活项目，分数越低，日常生活能力越差，最高分100分。⑤血脂和炎症因子指标：治疗前后分别抽取2组患者空腹静脉血，采用全自动生化分析仪(型号OLYMPUS AU640)检测血清三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，采用酶联免疫吸附试验检测炎症因子C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。⑥中医证候疗效：依据《中药新药临床研究指导原则》[8]制定疗效评定标准。临床痊愈：症状及体征消失或基本消失，基本能独立生活，症状积分减少≥95%；显效：症状及体征明显改善，症状积分减少≥70%；有效：症状及体征均有好转，症状积分减少≥30%；无效：症状及体征无变化或加重，症状积分减少<30%。总有效率=(有效+显效+临床痊愈)/总例数×100%。⑦记录所有受试者治疗期间不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组患者NIHSS评分、HAMD评分、中医症状评分及Barthel指数比较 治疗后，2组患者NIHSS评分、HAMD评分、中医症状评分均明显低于治疗前(P均<0.05)，且治疗后观察组均明显低于对照组(P均<0.05)；治疗后，2组患者Barthel指数明显高于治疗前(P均<0.05)，且治疗后观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组缺血性脑卒中后抑郁伴高血脂症患者治疗前后NIHSS评分、HAMD评分、中医症状评分及Barthel指数比较分)

2.22组患者血脂水平比较 治疗后，2组患者血清TG、TC、LDL-C水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且治疗后观察组均明显低于对照组(P均<0.05)；治疗后，2组患者血清HDL-C水平均明显高于治疗前(P均<0.05)，且治疗后观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组缺血性脑卒中后抑郁伴高血脂症患者治疗前后血脂水平比较

2.32组患者血清炎症因子水平比较 治疗后，2组患者血清TNF-α、CRP、IL-6水平均明显低于治疗前(P均<0.05)，且治疗后观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组缺血性脑卒中后抑郁伴高血脂症患者治疗前后炎症因子水平比较

2.42组患者治疗后中医证候疗效比较 治疗后，观察组临床治疗总有效率为87.21%，高于对照组的74.42%，组间总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组缺血性脑卒中后抑郁伴高血脂症患者治疗8周后临床疗效比较 例(%)

2.52组患者用药安全性比较 2组患者治疗及随访期间，监测血常规、尿便常规、肝肾功能均未见异常改变，未出现严重过敏反应和不良事件。

3 讨 论

脑卒中后抑郁指脑卒中后出现思维迟钝、倦怠乏力、情绪低落、胸闷肋胀等临床表现，其严重程度与神经功能恢复密切相关[11]。脑卒中后抑郁发病机制尚不明确，有学者认为脑卒中后因缺血缺氧，出现下丘脑-垂体-肾上腺系统(HPA轴)调节紊乱，体内单胺类神经递质NE、5-HT、DA分泌失衡，引起情绪与认知调节紊乱，诱发抑郁[12-13]。另有研究发现脑卒中可引起内源性细胞损伤及炎症反应，通过多种途径激活颅内微胶质细胞，使其细胞膜上Toll样受体(toll like receptors，TLRs)高表达，NF-κB信号传导通路被激活，在TLR4/NF-κB 信号传导通路介导作用下，NF-κB被磷酸化，进而参与调控炎症因子表达，释放下游炎症因子[14]。炎症因子IL-1、IL-6、IL-18、IL-6、TNF-α等水平升高与动脉粥样硬化、抑郁症、高血脂症等多种疾病的发生发展密切相关[15-16]。血清TNF-α 水平升高可进一步激活炎性反应，参与脑卒中后抑郁的发生[17]。CRP通过多途径使血管内膜损伤加重，加剧管腔狭窄症状； IL-6 属于促炎因子，可促进炎症细胞分化，还能促使动脉内膜炎症细胞聚集及增加应激反应蛋白的合成，增加抑郁症发病风险[18]。 故抑制炎症因子表达，减轻炎症反应可能有助于防治脑卒中后抑郁。

脑卒中属中医“中风”范畴，可由气血瘀滞、肝郁气结引发，肝主藏血，喜条达，肝对气机的调节紊乱，易致气血逆乱，阴阳失调，导致中风[19]。中风后因气郁痰阻、肝郁气结、情志不畅而出现疲乏、精力减退、心境抑郁等症状，故缺血性脑卒中后抑郁属“中风”与“郁证”合病[20]。高血脂症在中医范畴属于痰致病，痰与瘀可相兼为病，痰浊而滞留经脉，出现血运不畅、经络瘀阻，引起中风。《素问·六元正纪大论》中五郁之说篇章曾提出，卒中后抑郁因“木郁”所致，故“木郁达之”是遵循病因施治原则，疏肝解郁为治之道[21]。柴胡疏肝散记载于《景岳全书》，重在疏肝理气、活血通络，对于气滞血瘀、肝郁不畅的脑卒中后抑郁患者有显著疗效，并有助于神经功能恢复[22]。柴胡疏肝散加减方中柴胡为君药，其辛行苦泄，性善疏散，可疏肝开郁，通达肝气。人身之气机喜通达而忌抑郁不伸，故肝胆之气疏泄调畅,则六腑之气通达无阻，柴胡疏肝解郁作用更有利于中风后抑郁状态的康复。香附、川芎合用，可行气开郁，活血止痛。白术、陈皮、枳壳有理气健脾，宽中和胃之功效，《本草经解》中曰“枳壳可平少阳……泻火热……味苦能泻，所以止痛也”，“陈皮辛能散，苦能泄，可以破瘕清热也”。《本草备要》谓郁金能“凉心热，散肝郁，行滞气，破瘀血”。当归、白芍合用，有养肝补血之功效。甘草可和中缓急，调和诸药。整方诸药配伍，可理气疏肝，使肝气通达，活血通络。从现代药理研究方面分析，柴胡内含有的槲皮素、山柰酚等有效成分，具有降低血管炎症反应，调节脂质代谢，抑制氧化应激反应，阻止动脉粥样硬化斑块形成作用[23]。香附内含挥发油、生物碱、黄酮等多种有效成分，可通过多靶点及途径发挥协同抗抑郁作用[24]；对糖代谢紊乱的实验大鼠研究发现，香附总黄酮可显著调节血脂和改善体内氧化应激反应[25]。川芎内含有洋川芎内酯A、Z-藁本内酯等有效抗炎成分，可通过COX-2、ERK2、PKC、NF-κB、TNF-α等多种途径，阻碍炎症因子信号传递，起到抗炎作用[26]。白芍总苷能促进大脑的学习及记忆，同时可双相调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，促进神经功能恢复[27]。

本研究结果显示，治疗后，观察组患者NIHSS评分、HAMD评分、中医症状评分及血脂指标和血清IL-6、CRP、TNF-α水平明显低于对照组，Barthel指数及中医证候总有效率明显高于对照组。表明在西医治疗基础上加用柴胡疏肝散加减治疗可以进一步促进患者神经功能恢复，调节抑郁状态，减轻临床症状，提高日常生活质量，还有助于调节血脂代谢，降低血清炎症因子水平可能是其发挥作用的机制。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。