丁苯酞对缺血性卒中后认知障碍执行功能的影响

王江波，孙蓉蓉，张冠群

（徐州市中心医院，江苏 徐州 221009）

卒中目前已成为我国首位致残及致死性疾病［1］，不仅具有发病率高、致残率高、死亡率高等特点，而且卒中后认知功能障碍还严重影响患者的日常生活质量及生存时间。卒中后认知障碍（poststroke cognitive impairment，PSCI）是指在卒中发生后6个月内出现认知损害的一系列临床综合征，强调了卒中与认知障碍之间潜在的因果关系，包括了关键部位梗死、皮质下梗死、多发性脑梗死和脑出血等卒中事件引起的认知障碍类型，也包括其他神经退行性疾病在卒中事件后加重认知障碍等临床亚型，涵盖了从卒中后认知障碍非痴呆（PSCIND）到卒中后痴呆（PSD）不同程度的认知功能障碍［2-3］。因此早期识别卒中后认知障碍，及时给予治疗干预，有助于提高患者生活质量，延长生存时间。PSCI 可导致记忆、计算、注意力、视空间、语言、执行功能等多种认知领域受损，但以执行功能受损最为突出。研究发现，丁苯酞胶囊可改善缺血区微循环，阻断缺血后脑损伤，起到脑保护作用［4］。本文采用神经心理学量表及PSCI 血清预测因子作为观察指标，探讨丁苯酞对缺血性卒中后认知障碍执行功能的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2018 年1 月至2019 年6 月在我院神经内科住院及门诊就诊的缺血性PSCI 患者96 例，随机分为 2 组，每组 48 例。对照组男 23 例，女25 例；年龄 46~82（63.04±10.22）岁；病程 126~236（182.2±25.3）d；基础病：高血压病38 例，糖尿病 24例，高脂血症30 例。治疗组男27 例，女21 例；年龄45~83（62.71±9.76）岁；病程117~230（173.6±28.3）d；基础病：高血压病40 例，糖尿病20 例，高脂血症27例。两组年龄、性别、病程、基础病病史资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合全国第四次脑血管病学术会议通过的缺血性卒中的诊断标准［5］，并经头颅CT或磁共振成像MRI 确诊；②缺血性卒中后6 个月内出现记忆或其他认知功能障碍；③符合《卒中后认知障碍管理专家共识》的 PSCI 诊断标准［2］；④意识清楚，能配合检查；⑤患者及家属同意，签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①严重失语，任何原因导致不能完成研究的患者；②既往有精神障碍病史、焦虑抑郁病史；③病情不稳定，影响各项量表评定；④合并严重心肺肝肾功能不全患者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 进行常规缺血性卒中二级预防治疗，包括控制血压、血糖、血脂，运用抗血小板聚集、他汀类药物等，治疗3个月。

1.4.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用丁苯酞胶囊（商品名：恩必普；石药集团恩必普药业有限公司生产，国药准字：H20100041），每次0.2 g，3 次/天，治疗3个月。

1.5 观察指标 ①认知执行功能：所有受试者治疗前后均选用蒙特利尔认知（MOCA）量表［3］中连线测试、复制立方体评分、画钟测试、数字广度顺背倒背测试、词汇流畅性测试等评定执行功能。②实验室指标：所有受试者均于治疗前后进行红细胞沉降率（ESR）、超敏C 蛋白（hs-CRP）和白介素-6（IL-6）水平检测。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计软件进行数据处理及统计分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后认知执行功能比较 对照组治疗后连线测试、复制立方体评分、画钟测试、数字广度顺背倒背测试、词汇流畅性测试分项得分及执行功能量表总分与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗组执行功能量表各分项得分及总分较治疗前显著升高（P<0.05），且较对照组明显升高（P<0.05），见表1。

表1 两组治疗前后认知执行功能比较 ［分，/M（P 25，P 75）］

表1 两组治疗前后认知执行功能比较 ［分，/M（P 25，P 75）］

注：与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05

组别n治疗组48对照组48时间治疗前治疗后治疗前治疗后连线测试0.00（0.00,1.00）1.00（0.00,1.00）①②0.00（0.00,0.75）0.00（0.00,1.00）复制立方体评分0.00（0.00,0.75）1.00（0.00,1.00）①②0.00（0.00,1.00）0.00（0.00,0.75）画钟测试1.00（0.00,2.75）2.00（1.00,3.00）①②1.00（1.00,2.00）1.00（1.00,1.75）数字广度顺背倒背测试2.00（2.00,2.00）2.00（2.00,2.00）①②2.00（1.00,2.00）2.00（1.25,2.00）词语流畅性测试0.00（0.00,1.00）1.00（0.00,1.00）①②0.00（0.00,1.00）0.00（0.00,1.00）执行功能总分3.88±1.01 5.33±1.23①②3.83±1.52 4.17±0.50

2.2 两组治疗前后实验室观察指标比较 两组治疗前ESR、hs-CRP 和IL-6水平比较差异均无统计学意义（P>0.05），对照组治疗后ESR、hs-CRP 水平较治疗前下降（P<0.05），治疗组ESR、hs-CRP、IL-6等指标均较治疗前显著下降（P<0.05），且较对照组改善明显（P<0.05），见表2。

表2 两组治疗前后实验室观察指标比较 （）

表2 两组治疗前后实验室观察指标比较 （）

注：与同组治疗前比较，①P<0.05；与对照组治疗后比较，②P<0.05

组 别n治疗组48对照组48时 间治疗前治疗后治疗前治疗后ESR（mm/h）27.58±3.05 13.14±4.06①②28.26±2.34 18.16±4.12①hs-CRP（mg/L）17.87±2.68 9.60±1.12①②18.26±1.80 13.10±2.06①IL-6（pg/ml）15.85±1.96 9.06±2.77①②15.18±2.25 13.98±3.08

3 讨 论

既往卒中的研究主要关注患者的运动功能康复，往往忽视了潜在的认知功能障碍。卒中后认知障碍不仅增高患者病死率，还严重影响患者的日常生活能力和社会功能。近年来，卒中及其相关认知障碍的研究日益增多，PSCI 目前已成为卒中研究和干预的热点。执行功能是指一个人对目标的计划、安排和实施、执行、反馈计划及在不同工作之间相互转换的能力［6-7］。它是一种重要的高级认知功能，为实现特殊目标，将不同的认知灵活加工整合及操作的功能。执行功能受损，患者的智力、记忆和运动技能在早期可表现为正常，但会出现整合协调功能受损，发生行为和性格的改变［8］，执行功能受损在认知及活动能力减退前就已经出现，因此执行功能障碍是PSCI 患者最早、最显著的特征［9-10］。执行功能主要与额叶背外侧面、额叶前部、前扣带回、额叶-皮层下环路等相关［11-12］，而PSCI 主要包括多发性脑梗死、内侧颞叶、海马等关键部位的梗死和皮质下梗死等类型，破坏了与执行功能相关的额叶-皮层下环路，从而造成执行功能下降。丁苯酞胶囊通过重构缺血区微循环、改善能量代谢等途径阻断脑缺血所致的病理生理过程，具有对抗脑缺血、保护线粒体功能、抑制炎症、促进轴突再生的作用，进而保护认知功能［13-14］。

执行功能与注意力受损会导致患者思维、动作敏锐性及灵敏度下降，多项临床实验研究显示，连线测试和符号数字替换测验能测试出执行功能障碍［15］。临床中针对执行功能的评价量表较少，MOCA量表评价的认知领域相对较广且更复杂，更强调对执行功能和注意力方面的认知功能评估，因此本实验通过运用MOCA 量表中的连线测试、复制立方体评分、数字广度顺背倒背测试、词汇流畅性测试、画钟测试等执行功能相关项目评价丁苯酞对PSCI 患者执行功能的疗效。结果显示：治疗3 个月后，对照组执行功能各项评分无显著改善（P>0.05）；治疗组执行功能量表各项评分及总分均较治疗前显著升高（P<0.05），且较对照组显著升高（P<0.05）。

多项研究表明，过度炎症反应会加重缺血损伤，使卒中更易发展为PSCI。多种炎症标志物与认知功能下降相关，如红细胞沉降率、C 反应蛋白和白细胞介素-6 可以作为 PSCI 的预测因子［16-18］。卒中后受损的大脑区域会产生大量细胞炎性因子表达及炎症细胞浸润［19］，炎性因子的过度表达与血管性痴呆发病率呈正相关，主要原因在于炎性因子不仅可主动攻击正常组织，还可作为辅助因子扰乱正常细胞修复功能［20-21］，造成患者认知功能受损，特别是注意力与执行功能下降。本实验中治疗组治疗后ESR、hs-CRP 和IL-6 水平显著下降，与对照组比较差异有统计学意义，提示丁苯酞可通过影响炎症因子改善PSCI 患者的执行功能。对照组治疗后ESR和hs-CRP 水平也较治疗前下降，其可能与脑血管的再通、再灌注及大脑的可塑性有关。

综上所述，丁苯酞能明显改善PSCI 患者认知执行功能障碍。但本文研究样本量较小，且只涵盖了缺血性PSCI 患者，观察时间也较短，关于丁苯酞对PSCI 患者的长期疗效、预后及安全性尚有待更多大样本、多中心的随机对照试验研究验证。