Becker型肌营养不良心脏磁共振随访1例

黄艳 邓珊珊 袁超 陈瑞莹蒋海山 郑卉

肌营养不良不仅可累及骨骼肌，还可累及心肌，且心脏相关疾病已成为该病死亡的首要原因。寻找有效检查手段早期发现心脏病变，并对患者预后进行评估具有重要意义。本文通过对1例Becker型肌营养不良 （Becker muscular dystrophy,BMD）累及心肌的患者进行随访观察，比较心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）和二维心脏彩超在早期发现BMD患者心脏受累和随访治疗效果中的敏感性。此BMD病例随访4年，共行CMR检查3次，而国内应用CMR对BMD患者心肌损害进行随访尚无报告。

1 临床资料

患者，男，30岁，因 “四肢乏力进行性加重18年”于2016年4月22日入院。患者12岁起（1998年）无明显诱因出现双下肢无力，表现为跑步易摔跤。逐渐出现上楼梯困难，下蹲后起立困难。2003年8月至北京某医院就诊，查 ALT 105 U/L（正常值：0～50 U/L），AST 186 U/L（正常值：0～40 U/L），LDH 417 U/L（正常值：80～280 U/L），CK 8540 U/L（正常值：18～198 U/L）；肌电图示“肌源性损害”；股四头肌活检病理示“慢性肌源性改变，可见于萎缩性肌强直或其他类型肌营养不良”。未系统治疗，双下肢乏力症状进行性加重，偶感胸痛不适，为进一步诊疗来我院。入院查体：生命征平稳，双肺呼吸音清，心率 88次/min，心律齐，未闻及杂音。双大腿肌肉萎缩，双小腿肥大，双上肢肌力5级，双侧腿内收4级，腿外展5-级，伸膝3级，足背伸、跖曲5级，鸭步步态。家族史：父母无近亲结婚，否认家族中有类似疾病患者。生长发育史：7个月能坐，8个月能爬，1岁能站立行走。11岁时跑步易摔倒。17岁时下蹲后无法自行站起。肌酶：CK 6614 U/L，CK-MB 44 U/L。基因检测：检出DMD基因的一个已知致病突变EX45-47DEL（Hemi）。肱二头肌肌活检病理回报：骨骼肌呈肌营养不良病理改变。诊断：Becker型肌营养不良症。住院期间行第一次CMR及二维心脏彩超检查（见表1），入院后予甲泼尼龙、依普利酮、倍他乐克等治疗。出院后患者肢体乏力较前无加重，仍有阵发性胸痛，尚能平地行走、独立工作。分别于2018年11月09日和2019年11月14日回我院复诊。患者心肌酶、CMR和心脏彩超详见表1，心脏磁共振见图1。

图1 2016―2019年患者心脏磁共振 A为2016年，B为2018年，C为2019年，白色箭头标记为LGE。

表1 2016―2019年患者症状及辅助检查

2 讨论

此患者起病18年后左心射血分数降低至28.4%、左室钆延迟增强（late gadolinium enhancement,LGE）阳性；同期二维心脏彩超射血分数53%；在给予左卡尼汀、甲泼尼龙、依普利酮、倍他乐克等治疗18个月后，CMR复查，患者左心射血分数升高至38%（较前增高33.8%）；LGE阳性面积较前无明显增大，而同期的二维心脏彩超较前无特异性改变，这提示心脏磁共振在心脏损害方面具有更高的敏感性，较二维心脏彩超能更早发现BMD患者的心脏病变，而且能更精确地监测治疗过程中心脏情况的变化。

检索数据库文献（2005―2019年）共收集到BMD患者并仅行CMR（LGE）评估相关病例 116例[1-8]，包括2个病例报告和6个临床研究。病例报告中2例BMD患者在尚无明显临床症状时CMR就已发现心肌受累。所有病例提示CMR能早期发现BMD患者心肌损害，在检测心肌纤维化和监测治疗效果方面的敏感性高，但无CMR在随访BMD且出现心肌损害患者中的应用。

肌营养不良症是一组由抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因缺陷所致的X-连锁隐性遗传性肌病，包括Duchenn型肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy，DMD)和 Becker型肌营养不良症(Becker muscular dystrophy，BMD)。90%以上 DMD患者存在心脏损害[9]，其中，10%～15%的有心肌损害的DMD患者死于心力衰竭[10]。70%以上 BMD患者存在不同程度心脏损害，严重者可发展为扩张型心肌病[11]。BMD/DMD合并心脏损害最常见的类型是心肌病和后期的心律失常。研究表明，心肌病病理改变主要为心肌纤维化[12-13]。因为骨骼肌受累、运动受限导致心脏受累表现并不明显。DMD患者主要死亡原因为呼吸衰竭，而BMD患者预后主要与心肌病相关[14]。故及时客观评估 BMD患者心脏受损程度和范围，对于患者治疗和预后有着极其重要的意义。

目前临床常用心肌损害评估方法包括心肌酶（CK/CK-MB）、心电图及心脏彩超。BMD患者早期CK增高明显，后期CK逐渐下降至正常[15]。但由于CK与CK-MB有很强的关联性，CK-MB易受CK影响，因此以CK-MB判断肌营养不良患者心肌是否受损及受损程度的准确性有待进一步研究[16]。心电图不能直观呈现心肌受损部位，无法反映心肌病变的严重程度，更不能预测节段性和全身性左心室功能障碍[17]，因而很难有效评估BMD患者心肌受损的情况[6]。二维心脏彩超由于空间分辨率低，易受操作者手法和患者体形、体位的影响，在准确性和可重复性上难以把控，因此心脏彩超对BMD患者心脏受累的诊断价值有限[4，6]。因此，以上传统的诊断方法对存在轻微心肌病变患者的检出率较差，无法准确评估BMD患者早期心肌病变。

CMR对软组织分辨率高，是目前对肌营养不良患者左室功能及结构最为准确和可靠的无创性评估，既能理想地评估心脏体积、质量、射血分数，又因其对心肌结构及功能细微异常具有高敏感性[4]，所以有助于发现心肌纤维化及可能出现的高风险室性心律失常、疾病进展、心室重塑等问题[18]，能很好地诊断BMD患者的心肌病及判断严重程度[4]。CMR评估心脏主要指标为左室射血分数（left ventricular ejection fractions,LVEF） 和钆延迟增强（late gadolinium enhancement,LGE）。本例患者，首次二维心脏彩超及CRM结果比较，在评估左室功能方面，二维心脏彩超结果未见明显异常，而CMR已显示出比较严重的LVEF受损，这与先前的研究[5，19]相似。与心脏彩超相比较，CRM计算的左心室射血分数具有更好的重复性[3]，定量的心功能可评估病情严重程度，判断预后，LVEF小于45%提示肌营养不良患者预后较差[3]，因而CMR能更精确地监测治疗过程。

当心肌慢性损伤时，心肌间质纤维化、瘢痕形成导致细胞外间隙增大，会出现该区域内钆对比剂浓聚的现象[20]。因此，LGE显像可用于诊断心肌组织纤维化和瘢痕形成，CMR可将心肌的纤维化部位直观的描绘出来。即使无明显心室功能障碍，CMR也能检测到心肌纤维化，这提示CMR可以作为肌营养不良患者开始心脏保护治疗的早期敏感指标，也是监测心肌纤维化进展的一个敏感指标。SILVA等[8]用LGE对10例肌营养不良患者心肌损伤及纤维化程度进行评估，即使心脏彩超评估正常，LGE评估的心肌纤维化也可呈现强化，这与本例患者及MADHUSUDAN等[21]报告的患者心脏彩超、CMR结果相一致，这提示CMR对心脏病变的敏感性明显优于心脏彩超。LGE可分为透壁、中壁、心外膜下，可位于游离壁及室间隔。该患者LGE阳性区位于游离壁心外膜下区，这与既往研究类似[4,22]，LGE多见于游离壁心外膜下，其次为室间隔壁内，室间隔LGE阳性患者年龄更大，LVEF更低。不管LVEF结果如何，透壁LGE都是BMD/DMD患者不良心脏事件的独立预测因子[3]。另有研究表明[23]，LGE检测到的心肌纤维化与LVEF下降密切相关，LGE的发展可致LVEF每年下降2.2%，此外LGE阳性与BMD心律失常风险增加有关[24]。

既往指南[25]建议，心脏彩超LVEF下降，需启动心脏治疗。然而CMR中LGE阳性的出现早于LVEF异常[12]，因此RAMAN等[26]把LGE阳性（≥1段）且左室功能正常的MD患者作为启动心肌治疗的条件，并将LGE作为MD患者心脏治疗药物疗效评估的敏感指标。AIKAWA等[7]认为BMD/DMD患者在LGE阳性并且 LVEF＜55%时需要启动预防性心脏保护治疗。

在动态监测心肌损害方面，LGE及LVEF也能体现出优势。LGE显示出对心肌纤维化的高敏感性，能检测到仅1 cm3体积的纤维化组织[27]。WALCHER等[28]在某 MD家系中使用LGE图像对携带者、患者及正常人进行检查，长期随访后发现所有的 患者及基因携带者均出现平均 LGE体积增加。年龄越大，LGE的发生率越高，LGE面积的年增长率约为每年1.5%，LVEF年下降率1.1%[6-7]，提示每年的CMR更适用于检测LVEF和心肌纤维化的变化[7]。

CMR定量分析心脏功能及组织结构改变，是早期评估肌营养不良患者心脏损伤的有效技术，但受制于检查所需的镇静状态、设备技术条件及高费用等因素，目前CMR在肌营养不良患者的心脏评估中运用得比较少。本研究只有1例病例，平均1～2年行CMR随访，今后的研究需增加病例数，探讨合适的CMR随访间隔时间，及进一步研究CMR结果与治疗方案调整的相关性。