双相障碍未患病子代前驱症状及其对整体功能的影响☆

卢玮聪 张若曦 徐贵云 林康广

双相障碍是一种遗传度高达85%的重性精神疾病[1]。患者子代是该疾病的高危人群[2-3]，故研究该人群的病前状态可帮助了解疾病的前驱症状。国外研究显示，双相障碍患者未患病子代在儿童青少年时期首先出现的症状为失眠、焦虑或抑郁情绪，之后为阈下的抑郁或躁狂发作，继而出现精神病性症状或首次抑郁发作，最后在成年早期达到双相障碍诊断标准[3-4]。目前国内缺乏对双相障碍未患病子代前驱症状的研究。本研究假设双相障碍病前需重点关注的症状为焦虑、抑郁、轻躁狂及精神病性症状等，纳入双相障碍患者未患病子代，评估其前驱症状对整体功能的影响，为早期干预提供初步临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2013年7月至2018年11月在广州医科大学附属脑科医院住院或门诊诊断为双相障碍患者的未患病子女（双相子代）。入组标准：①年龄8～25岁，男女不限；②至少1位生物学父母符合 《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）双相障碍（I型或II型）诊断；③无精神异常史。排除标准：①存在符合《精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）轴I标准的精神障碍；②患有严重躯体疾病；③精神发育迟滞；④妊娠期或哺乳期妇女。

对照子代同期在社区招募。入组标准：①年龄8～25岁，男女不限；②无重性精神障碍一级或二级家族史；③无精神异常史。排除标准同双相子代。

本研究经广州医科大学附属医院伦理委员会审批。受试者本人或监护人书面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 诊断评估 双相障碍患者均经2位主治或以上职称的精神专科医生以ICD-10标准确诊。双相子代及对照子代入组时由1位研究者使用双相障碍前驱症状清单进行评估，如被试者一生当中存在任一前驱症状，则采用儿童情感障碍及精神分裂症问卷-父母终生版（kiddie-schedule for affective disorder and schizophrenia，parental lifetime version，KSADS-PL）（用于 8～18岁被试）或DSM-IV轴 I障碍临床定式检查-病人研究版（structured clinical interview for DSM-IV axis I disorders，research version for patients，SCID-I/P）（用于 18 岁以上被试）进行评估，排除符合DSM-IV轴I诊断标准者。研究者均为主治或以上职称的精神专科医师，评估前均接受KSADS-PL及SCID-I/P的培训，评估者间组内相关系数 （intraclass correlation coefficient，ICC）＞0.75，一致性良好。

1.2.2 前驱症状评估 CORRELL等[5]编制的双相障碍前驱症状清单，包括躁狂/轻躁狂、抑郁及精神病性症状共39项条目，由经培训的专业人员评估受试者一生以来是否存在该症状，症状首次出现的年龄，以及近3个月该症状是否发生等。本课题组取得原作者同意后使用该量表，并在量表中增加与双相障碍密切相关的焦虑症状及注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）症状[2]条目。改编后的量表共纳入双相障碍前驱症状76项，其中包括抑郁症状23项、焦虑症状17项、躁狂/轻躁狂症状18项、精神病性症状9项及ADHD症状9项（表1）。如被试近3个月内出现前驱症状的频率为每周1次或以上，则定义当前明确存在该症状。

表1 双相障碍前驱症状筛查清单症状内容列表

1.2.3 功能评估 使用大体功能评定量表（global assessment of function，GAF）评估被试者的心理、社会和职业等整体功能。该量表总分为0～100分，得分越高代表整体功能越好。

1.3 统计学方法使用SPSS 23.0分析数据。年龄及GAF评分符合正态分布，组间比较使用独立样本t检验。两组的受教育年限呈非正态分布，使用M（QL，QU）描述，组间比较使用 Mann-Whitney U检验。两组存在症状者比例比较使用检验。采用Pearson相关分析两组被试症状条目数和GAF得分的相关性。采用多因素线性回归分析双相子代GAF得分相关的前驱症状，将双相子代较对照子代多见的症状作为自变量，控制年龄、性别及受教育年限，变量筛选采用步进法。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 人口学资料共筛选946例门诊或住院双相障碍I型或II型患者，其中655例没有符合入组标准的子女（有精神障碍就诊或治疗史，或年龄不在入组范围），187例患者子女拒绝参加。最终入组104名双相子代，男 47名，女 57名，年龄（15.6±5.4）岁，受教育年限（8.8±4.3）年。纳入对照子代共48名，男 22名，女 26名，年龄（15.6± 4.5）岁，受教育年限（9.7±3.9）年。两组性别、年龄及受教育年限无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 前驱症状双相子代一生以来及近3个月均较对照子代更多见的症状有情感低落、担心/焦虑、精力缺乏/易疲劳、失眠/入睡困难、注意力集中困难、犹豫不决、能力减退/任务完成差、兴趣缺乏/减退、紧张害怕、活动缺乏/减少、绝望/无助感、易激惹/易愤怒（P＞0.05）。见表 2。另外，双相子代一生以来精神病性症状各条目及ADHD症状各条目的出现率分别为0.0%～5.4%及0.0%～10.6%，对照子代此两类症状的出现率均为0.0%，这两类症状的每个条目一生以来或近3个月的出现率在两组间均无统计学差异（P＞0.05）。

2.3 整体功能分别将双相子代及对照子代按近3个月存是否存在表2中任一症状分为有症状亚组及无症状亚组。双相子代中，两亚组性别、年龄及受教育年限无统计学差异（P＞0.05），有症状亚组的 GAF得分较低（t=5.38，P＜0.01）。对照子代中，有症状亚组全部为女性，两亚组性别有统计学差异（=3.88，P=0.05），两亚组年龄、受教育年限及GAF得分均无差异（P＞0.05）。见表 3。

表2 双相障碍未患病子代较对照子代更常见的前驱症状

表3 有或无高频前驱症状的两组子代整体功能

2.4 前驱症状与整体功能的相关性双相子代近3个月存在前驱症状的数目和GAF得分有相关性（r=-0.62，P＜0.01），对照子代的前驱症状数目和 GAF得分无统计学相关（P=0.67）。

进一步多因素线性回归分析结果提示，与双相子代GAF得分相关的前驱症状分别为情感低落（B’=-0.27，P＜0.01）、绝望/无助感（B’=-0.23，P=0.14）、活动缺乏/减少（B’=-0.25，P＜0.01）及易激惹/易愤怒（B’=-0.20，P=0.03），该模型具有统计学意义（F=10.71，P＜0.01，调整 R2=0.44）。

3 讨论

本研究对双相障碍未患病子代进行临床评估，发现该人群较对照子代有更高比例的情感障碍相关症状，有症状者整体功能较差，其中情感低落、绝望/无助感、活动减少/缺乏及易激惹/易愤怒对整体功能有影响，需要特别关注。

国外关于双相障碍患者子代（5～25岁）的研究提示，该人群较对照子代有更多抑郁、焦虑、轻躁狂症状及相关诊断[3,6-7]。本研究仅纳入未患病子代，其相较对照子代具有更高比例的抑郁、焦虑相关症状及易激惹心境，且抑郁、躁狂的核心症状及绝望感对整体功能影响显著，进一步说明双相子代在出现符合诊断的精神疾病前已存在较普通人群更明显的异常。双相障碍的疾病前期为无症状及功能异常、有轻微症状及轻度功能受损、轻症精神障碍、首次抑郁发作等几个阶段[3,8]。DUFFY等[9]提出，抑郁、焦虑及失眠等非典型症状在青少年中不少见，但其中部分人并不是双相障碍的高危个体，临床应该重点关注有症状的双相子代，这样可以更好地研究双相障碍起病的相关因素。本研究中25%的对照子代曾出现抑郁、焦虑相关症状，但仍较双相子代比例低。并且，近3个月有症状的对照子代整体功能并没有下降，但有前驱症状的双相子代却功能较差，支持文献[3,8]提出的临床理论模型，提示双相子代一旦出现症状，需要加以关注及干预。

既往横断面研究中，双相障碍子代有精神病性症状的比例为2%～14.9%，均与对照子代无明显差异[7,10]，本研究支持既往结果。但另一项研究提示，双相子代在随访过程中，精神病性障碍发病率较正常子代高[3]，提示双相子代可能也是精神病性障碍的高危人群，需动态监测症状的变化。既往meta分析结果表明双相子代的ADHD患病率较高[11]，本研究结果与其不一致，可能因本研究仅纳入了未患病子代，且对照子代的样本量较小，可能影响统计效能。虽然ADHD在双相子代中有更高患病率，但较大型的队列研究并未提示双相子代ADHD与新发双相障碍相关[3,7,12]。

本研究存在一定的局限性：对被试既往症状的评估可能存在回忆偏倚；单中心研究，且本研究中拒绝参加研究的子代较多，样本代表性欠佳，今后需要多中心研究验证本研究结果；样本中对照子代样本量明显较双相子代少，可能影响统计效能；仅使用GAF评估整体功能，未进一步评估各个维度的功能。

综上，双相障碍患者未患病子代较对照子代有更多的抑郁、焦虑相关症状，且整体功能下降。未来的研究应关注双相障碍患者未患病子代的早期干预效果，同时关注有症状但没有发展成为精神障碍的双相子代，分析其保护因素。