云克联合骨化三醇治疗RA观察骨密度及TNF-a的变化

孙琳

（安丘市人民医院 风湿免疫科，山东 安丘 262100）

0 引言

类风湿关节炎作为一种全身免疫性疾病，临床主要表现为双手指关节、腕关节受累，并表现为持续性的关节炎。类风湿关节炎的病理表现为关节滑膜、血管翳，并伴有软骨破坏，严重者将会导致功能丧失，并出现关节畸形。早诊断、早规范治疗至关重要。目前除传统DMARDs、生物制剂等治疗外，本科室应用云克和骨化三醇治疗，骨密度明显提高，TNF-a明显降低，未发现明显不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料。收集2017年6月至2020年6月在安丘市人民医院住院的类风湿性关节炎患者150例，均符合ACR/EULAR2009年类风湿性关节炎的分类标准。其中男45例，女105例，年龄18~55岁，平均（46±2.5）岁，随机分为三组，每组50例。

1.2 治疗方法。第一组：应用云克，维D钙咀嚼片，骨化三醇；第二组：应用骨化三醇和维D钙咀嚼片；第三组，维D钙咀嚼片。云克是成都云克药业有限公司，批准文号国药准字H20000218，提供的云克A剂5 mL内含锝（99 Tc）0.05 ug，加B剂5.5 mg（含亚甲基二膦酸5 mg，氯化亚锡0.5 mg）摇匀，每次3套，用生理盐水200 mL稀释，静置5 min后脉滴注，滴速在40~60滴/分。10 d一个疗程。最初一个月一个疗程，连用3个疗程，后每3月一个疗程，连用3个疗程。骨化三醇是正大制药（青岛）有限公司，批准文号为国药准字H20030491，规格0.25 ug/粒，一次1粒，一日二次，长期服用。维D钙咀嚼片由美国安士制药有限公司生产，批准文号：国药准字J20100033，每片含碳酸钙0.75 g（相当于钙300 mg），维生素D100国际单位，一次2片，一日一次，长期服用。

1.3 疗效评定。选取治疗前和治疗后3个月、半年、1年的骨密度T值，以及治疗前和治疗后3个月、半年、1年的TNF-a数值作为三组的疗效评定指标。骨密度测定：使用美国LUNAR公司生产的DPX-L骨密度测定仪，通过双能X线吸收法（DEXA）测定腰椎前后位、股骨近端的BMD值T值≤-2.5 骨质疏松，-2.5

1.4 统计学分析。所有数据均采用SPSS 20.0进行统计分析，计量资料数据以均数±标准差（）表示，数据变量两组间采用t检验，计数变量采用χ2检验，相关性分析采用spearman相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

比较三组患者治疗前后的骨密度，发现治疗后三组的骨密度均有所上升，但第一组上升幅度明显高于第二组和第三组，差异有统计学意义（P<0.05），具体的比较结果如表1所示。

表1 三组患者骨密度治疗前后比较表（）

表1 三组患者骨密度治疗前后比较表（）

组别 骨密度T值治疗前 治疗后3月 治疗后半年 治疗后1年第一组 -2.76±0.16 1.26±0.14 1.36±0.12 1.48±0.18第二组 -2.71±0.18 -0.81±0.12 -0.68±0.16 -0.46±0.15第三组 -2.70±0.17 -1.18±0.15 -1.0±0.14 -0.78±0.16 P >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

比较三组患者治疗前后的TNF-a数值（ug/dl），发现治疗后三组的TNF-a数值（ug/dl）均有所下降，但第一组的下降幅度明显高于第二组和第三组，差异有统计学意义（P<0.05），具体的比较结果如表2所示。

表2 三组患者TNF-a数值（ug/dl）治疗前后比较表（）

表2 三组患者TNF-a数值（ug/dl）治疗前后比较表（）

组别 TNF-a数值（ug/dl）治疗前 治疗后3月 治疗后半年 治疗后1年第一组 26±0.21 11±0.26 5±0.18 1±0.25第二组 25±0.22 19±0.21 17±0.21 12±0.26第三组 25±0.23 23±0.25 18±0.23 16±0.24 P >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

如表1和表2的结果所示，云克、骨化三醇，维D钙咀嚼片治疗类风湿性关节炎，骨密度明显提高，TNF-a明显下降。均优于应用骨化三醇和维D钙咀嚼片组和单纯应用维D钙咀嚼片组。说明云克治疗类风湿性关节炎疗效确切。

3 讨论

类风湿关节炎的主要发病机制即为免疫紊乱，活化的CD4T细胞与人类相容性抗原浸润关节滑膜，滑膜巨噬细胞在受到抗原影响产生活化时，细胞因子TNF-a、IL-1、IL-6逐渐增多[1]。在炎症因子作用于人体的破骨细胞前体时，在多因素作用下将会使人体关节部分受到明显的侵蚀，从而导致骨质疏松出现。

在出现类风湿关节炎后，巨噬细胞作为发病机制的主要参与者，其患者的炎症滑膜、血管翳部位均存在巨噬细胞，同时在患者的滑液、黏膜部位均能发现，其与关节疼痛和放射学损害相关。

滑膜巨噬细胞来源于类风湿关节炎患者人体的单核细胞，在M-CSF、整合素等多种作用下均可进行调节，最终分化成破骨细胞。在类风湿关节炎患者中其RA滑液均会造成巨噬细胞转化，在IL-1、TNF-a刺激下最终形成破骨细胞。作为现阶段发挥重要作用的破骨细胞，其中产生的IL-1、TNF-a等均为促进炎症传导的关键因子。在滑膜组织中巨噬细胞活化均能募集并活化细胞，效果较好[2]。

在类风湿关节炎患者中最早、最重要的炎性介质即为TNF-a，在激活人体淋巴、中性粒细胞的同时，均能调节人体代谢组织，并增加患者的血管内皮细胞通透性。在此基础上能够活化破骨细胞，并调节组织代谢，促进其他细胞的活化。具体机理表现为以下几点：第一，在激活人体软骨细胞、破骨细胞的同时，能够做好因子扩增，并诱导内皮细胞激活。第二，在和前列腺素E2合成的同时，人体能够发挥自身的作用，在和痛觉感受器敏感化的同时，出现发热、疼痛，从而产生保护机制[3]。第三，人体免疫性疾病的特点和人体骨骼、关节受损等具有密切关系，在受损时将会出现明显骨折、骨质疏松。在免疫系统调节的过程中，T细胞作为造血功能、骨细胞，在和炎症因子、Wnt配体结合的过程中，骨吸收加快。除此之外调节骨间质、骨细胞代谢动态平衡的因素即为T细胞在CD40配体及共刺激分子共同作用[4]。

骨骼系统和免疫系统有共同的调节分子如细胞因子及其受体，信号分子和转移因子，骨细胞和免疫细胞共处骨髓腔微循环。由于人体骨骼、免疫系统均存在一定的关联，在细胞因子、淋巴因子和T细胞共同作用下，能够调节骨形成，在相互作用下能够改善骨重塑方向[5]。

云克治疗类风湿性关节炎的作用机制主要是抑制炎性渗出物中前列腺素和组胺的产生（抗炎）、明显抑制巨噬细胞产生白介素1（IL-1）、TNF-a和IL-6等炎性因子的表达具有抗炎抗风湿作用、通过下调金属基质蛋白酶（MMP）表达而抑制骨破坏作用，有效促进人体关节功能恢复，促进骨细胞分裂、修复侵蚀。云克作为一种有效药物，能够清除人体自由基，并保证微量元素得到保持，在有效调节人体免疫功能的同时，镇痛效果好，并有效抑制前列腺素生成。

总结起来，云克的多环节治疗：延缓进展性的骨破坏、抑制异常的免疫应答和消炎镇痛。

试验表明，使用“云克”治疗，没有明显的副作用。核素99TC进入体后沉积到骨骼中并在骨内长期停留，一般情况下不会产生影响。除此之外，MDP作为一种小分子化合物，靶向性强，能够有效针对炎症作为分解，亲骨性良好，同时毒性低。2 h后血药浓度为5%，3 h血药浓度为3%，24 h后小于0.5%，血液中的药物70%以上经尿液排泄。

骨化三醇（baiCalcitriol）为维生素D3经肝脏和肾脏羟化酶代谢为抗佝偻病活性最强的1，25-二羟代谢物。能促进肠道钙的吸收；能刺激原有的成骨细胞活性或加速形成新的成骨细胞，从而促使骨的形成；促进肾脏近曲小管对钙和磷的吸收，使血钙、血磷浓度提高。口服后由小肠迅速吸收，不需代谢活化，部分由肾脏降解，可抑制树突状细胞（DCs）的分化、成熟、并调节其功能；能够影响其它细胞的分泌；可直接作用于T细胞，导致th1细胞为主的免疫反应降解。

抑制T细胞生长因子的活性及其它淋巴细胞因子的生成，抑制th1细胞及其分泌的细胞因子。

综上所述，云克、骨化三醇、维D钙咀嚼片治疗类风湿性关节炎，骨密度明显提高，TNF-a明显下降。优于维D钙咀嚼片和骨化三醇组，优于维D钙咀嚼片组，说明云克治疗类风湿性关节炎疗效强大，联合应用效果更佳。