术后调强放疗在喉癌治疗中的临床应用价值

王娜，陈联，张微

鞍山市中心医院立山院区耳鼻咽喉科，辽宁 鞍山1140320

喉癌是常见的头颈部恶性肿瘤，约占头颈部恶性肿瘤的14%，目前治疗方法有放疗、化疗、手术和分子靶向治疗，其中放疗和手术治疗较为常用。调强放 疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）是临床上逐步推广和应用的一种新的放射技术，根据目标功能从不同方向在辐射场中分配剂量。由于喉癌的生物学特性和解剖学特征，IMRT在喉癌的治疗中具有非常重要的意义。人体的全身炎症反应和血液高凝状态与肿瘤的发生、侵袭和转移有关，进而影响患者的生存和预后。本研究拟探讨术后IMRT 在喉癌患者中的疗效及对患者炎症因子、甲状腺功能、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、D-二聚体（D-dimer，D-D）的影响，以期为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2020 年6 月于鞍山市中心医院治疗的喉癌患者。纳入标准：经病理组织学检查确诊；符合国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）分期中的Ⅰ～Ⅲ期；均为初次确诊；年龄20～80岁。排除标准：合并有肝肾功能不全、心脏病、血液系统疾病等；复发性喉癌。根据纳入和排除标准，共纳入80 例喉癌患者，根据治疗方案的不同分为观察组（

n

=44）和对照组（

n

=36），对照组接受手术治疗，观察组在对照组基础上接受IMRT。两组患者性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、UICC 分期及病变部位比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05），具有可比性。（表1）

表1 两组患者的临床特征比较

1.2 治疗方法

对照组患者接受手术治疗，即环状软骨上喉部分切除-环舌骨吻合术治疗，于颈前部做大弧形切口，行针对性的颈部淋巴结清扫术，沿白线切开以露出喉体，切开喉上神经，结扎血管神经蒂，切断咽下缩肌束，然后将环甲关节脱位，切开甲舌膜进入咽腔，清除肿瘤后使用可吸收线缝合和修复黏膜，并闭合手术伤口。

观察组患者在对照组的基础上行IMRT，术后使用Eclipse 治疗计划系统为患者制订个性化的IMRT 方案。参照国际放射单位与测量委员会（International Commission on Radiological Units and Measurements，ICRU）50 号和60 号来定义靶区，将喉部及颈部靶区设置为颈部淋巴结瘤床、喉肿瘤区、临床靶 区（clinical target volume，CTV）1 及CTV2，在每个区域的三维方向将所有的计划靶区（planning tumor volume，PTV）扩展5 mm，然后确定目标区域，勾勒出双侧下颌骨、脊髓、双侧腮腺、脑干、咽食道和舌头等。将颈部淋巴结瘤床、喉肿瘤区，PCTV1 和PCTV2 分别设置为60～64、64～66、60、54 Gy，每周5 次，共治疗4 周。依照靶区和目标要求使用5～7 个辐射野逆向治疗，并使用线性加速器来计算和优化合理的剂量分布，根据临床治疗情况优化治疗计划。

1.3 观察指标及评价标准

患者入院及治疗后次日晨起抽取5 ml 空腹肘静脉血，肝素抗凝，3000 r/min 离心5 min 离心半径4 cm，分离血清。使用多抗体免疫夹心法检测炎症因子水平[白细胞介素（interleukin，IL）-2 和IL-4]，放射免疫法检测肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），采用自动化学发光免疫分析法检测血液中的甲状腺功能指标[三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和四碘甲状腺原氨酸（tetraiodothyronine，T）]，Sysmex CA7000 自动血凝分析仪检测纤溶状态指标（Fib 和D-D）。所有步骤均根据套件要求进行操作，所有测试指标套件均购自武汉博斯特生物工程有限公司。

采用全自动血凝分析仪（日本Sysmex CA-1500 型）检测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝 血酶 原时 间（prothrombin time，PT）。

生活质量评估采用美国波士顿健康研究所研制的健康调查简表（the MOS item short from health survey，SF-36），该量表包括生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精力、社会功能、情感职能及精神健康8 个维度，每个维度总分均为100分，评分越高表示患者的生活质量越好。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 炎症因子水平的比较

治疗前后，两组患者IL-2、IL-4 和TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05）。治疗后，两组患者IL-2、IL-4 和TNF-α水平均明显低于本组治疗前，差异均有统计学意义（

P

﹤0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者炎症因子水平的比较（ng/L，）

2.2 甲状腺功能的比较

治疗前，两组患者TSH、T和T比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05）。治疗后，两组患者TSH 水平均明显高于本组治疗前，T和T水平均明显低于本组治疗前，差异均有统计学意义（

P

﹤0.01）；且观察组患者TSH 水平明显高于对照组，T和T水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（

P

﹤0.01）。（表3）

表3 治疗前后两组患者甲状腺功能的比较

2.3 纤溶状态和凝血指标的比较

治疗前，两组患者Fib 和D-D 水平比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05）；治疗后，两组患者Fib和D-D 水平均明显低于治疗前，且观察组均明显低于对照组，差异均有统计学意义（

P

﹤0.01）。治疗前后，两组患者APTT 和PT 水平比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者纤溶状态和凝血指标的比较

2.4 生活质量的比较

治疗前，两组患者SF-36 量表各维度评分比较，差异均无统计学意义（

P

﹥0.05）。治疗后，两组患者SF-36 量表各维度评分均明显高于本组治疗前，且观察组患者SF-36 量表中生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精神健康评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（

P

﹤0.01）。（表5）

表5 治疗前后两组患者SF-36 量表评分的比较

3 讨论

喉癌原发于喉部，发病率逐年上升，患者临床表现为咳嗽、声音嘶哑和呼吸困难。研究指出，约90%的喉癌是鳞状细胞癌，大多数患者在初诊时已发展到晚期。临床治疗方案包括手术和放疗，喉癌对放疗更为敏感。放射疗法尽可能保留患者喉部的正常结构和发音功能，但是仅采用放疗很容易复发，而患者通常需要进行半喉和全喉切除术才能获得第二次治疗机会。IMRT 是一种精确的放射治疗技术，使用三维治疗计划系统和CT模拟器重建来确立目标区域的三维图像，并更准确地照射肿瘤目标区域及周围的器官和组织，同时采用逆向治疗计划系统优化靶区及受累器官的剂量，减少周围组织剂量，降低组织损伤，提高局部肿瘤控制率和治疗效果。

尽管治疗后喉癌患者的生存预后有所改善，但也严重影响了患者的生活质量。因此，选择有效的生物标志物来检测患者的生存预后对喉癌患者的治疗和预后评估尤为重要。有研究对恶性肿瘤患者的凝血和纤溶指标（APTT、PT、D-D、Fib）进行检测，发现D-D 和Fib 水平异常是凝血和纤溶指标异常的主要特征。D-D 和Fib 的异常升高表明身体处于高凝和高纤维蛋白溶解状态，Fib 是肝脏合成的蛋白质之一，是凝血和血栓形成过程的主要成分，其与体内凝血酶的活性有关。Fib 水平升高会增加血液黏度，进而促进血栓形成。Fib 也是肿瘤血管形成的支架，可以加速肿瘤血栓形成和肿瘤细胞远距离转移的进程。D-D 是纤维蛋白原降解产物，是纤溶酶作用于交联纤维蛋白的特定分子标记，当凝血酶增加并且继发纤维蛋白溶解时，D-D 的水平将增加。由于D-D 是直接反映凝血酶与纤溶酶结合的理想指标，因此其可用作凝血障碍的早期敏感指标。在肿瘤环境中，肿瘤细胞释放各种促凝血物质可以激活凝血级联反应，导致凝血酶产生，引起高凝状态和血纤蛋白溶解系统进一步活跃。本研究中，治疗后，两组患者的Fib 和D-D 水平均明显低于本组治疗前（

P

﹤0.01），且观察组均明显低于对照组（

P

﹤0.01）。说明治疗后喉癌患者的高凝血状态得到明显缓解，可能因为治疗后患者病情减轻，继发纤溶亢进程度减弱，使喉癌患者术后复发率下降，但具体机制还需进一步研究。IL-2、IL-4 和TNF-α是重要的免疫增强细胞因子，参与介导炎症反应和免疫调节过程，具有强大的抗肿瘤作用，并且可以影响肿瘤的发生和发展。本研究中，治疗后，两组患者的IL-2、IL-4 和TNF-α水平均明显低于本组治疗前（

P

﹤0.01），但两组患者上述指标比较差异均无统计学意义（

P

﹥0.05）。这表明喉癌患者具有免疫抑制作用，并且由于患者接受手术和放疗时对机体造成损伤，使得免疫抑制情况更加明显。IL-2、IL-4 和TNF-α水平的降低可能与喉癌自身免疫过程中IL-2、IL-4 和TNF-α的消耗有关。因此，在喉癌患者中检测IL-2、IL-4和TNF-α水平对评估患者的免疫状况、体内病变的程度及判断预后具有指导性意义。甲状腺位于喉解剖位置的附近，喉癌患者的手术创伤可能会损害其甲状腺，造成压力性损害。因此，甲状腺功能减退是术后常见的并发症，也是患者的主要临床表现。本研究中，治疗后，两组患者TSH 水平均明显高于本组治疗前，T和T水平均明显低于本组治疗前，且观察组患者TSH水平明显高于对照组，T和T水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（

P

﹤0.01）。主要是因为IMRT 用于放疗可以在一定程度上保护喉癌患者的术后功能，改善甲状腺功能。同时，使用IMRT 技术可以增加目标区域的辐照剂量，减少辐照剂量和周围器官的体积，并减少对周围组织的损害。治疗后，两组患者SF-36 量表各维度评分均明显高于本组治疗前，且观察组患者SF-36 量表中生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般健康状况、精神健康评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（

P

﹤0.01）。说明患者经治疗后生活质量均得到明显改善，但IMRT 改善的效果更好。

综上所述，术后IMRT 在喉癌治疗中有较好的效果，可改善患者炎症因子水平、甲状腺功能、纤溶因子水平、生活质量，具有一定的研究价值。但是，本研究的临床样本数量较少，纤溶系统改变的机制仍不清楚，需要进一步深入研究。