基于CCTA 的冠状动脉周围脂肪组织影像组学特征预测急性冠状动脉综合征

尚靳 郭妍 马跃 侯阳

冠状动脉疾病是全球范围内人类的主要死亡原因，而急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是其中常见的首发表现[1]。冠状动脉CT 血管成像 （coronary computed tomography angiography,CCTA）作为一种无创性成像模式，已经广泛应用于可疑冠心病病人的评估与诊断[2-3]。

管壁炎症是导致动脉粥样硬化斑块不稳定的主要因素，可促进冠状动脉粥样硬化的进展及破裂，从而诱发ACS 的发生[4]。在动脉粥样硬化形成过程中炎性血管壁以旁分泌形式向冠状动脉周围脂肪组织（pericoronary adipose tissue，PCAT）分泌多种促炎因子，导致PCAT 的水/脂比例失衡、前体脂肪细胞分化和脂质蓄积受抑制[5-6]。基于此，Antonopoulos等[7]提出了一种新型无创影像标志物，即血管周围脂肪密度指数（fat attenuation index，FAI），它通过评估PCAT 的CT 密度变化来量化由血管炎症引起的PCAT 组成成分的改变。FAI 是一种敏感的、能够动态反映冠状动脉炎症的生物标志物，并且是心脏不良事件的独立预测指标[7-8]。然而，PCAT 组成成分的变化不仅与血管炎症有关，而且与纤维化和微血管重塑导致的脂肪组织功能失调密切相关[9-10]。因此，单纯依靠CT 密度变化来反映PCAT 成分的变化，在一定程度上会导致检测PCAT 异常的敏感性受限。

影像组学是指从医学图像中提取数千个定量特征的过程，利用机器学习等计算机技术进行分析，筛选出有价值的影像特征，为临床提供辅助决策支持的研究手段[11-12]。影像组学最初主要应用于肿瘤学研究，近几年相关研究揭示了它在冠心病的诊断、对不良心血管事件的预测、监测疾病进展和评估预后方面具有一定的潜在应用价值[13-15]。目前基于冠状动脉斑块周围的PCAT 组学对未来ACS事件的预测方面研究甚少。因此，本研究旨在探讨基于CCTA 的PCAT 影像组学对疑似冠心病病人2年内发生ACS 的预测能力。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2015 年1 月—2019年12 月在中国医科大学附属盛京医院接受CCTA检查疑似冠心病病人，检查后2 年内发生ACS 的病人 81 例，年龄 44~85 岁，平均(64.01±10.09)岁，男 57例，女24 例；其中心肌梗死34 例，不稳定型心绞痛47 例；CCTA 检查与ACS 发生的平均间隔时间为（14.12±10.67）个月。随后选取同期CCTA 检查后2年内未发生ACS 的疑似冠心病病人81 例作为对照，年龄、性别、体质量指数（BMI）、传统心血管危险因素和基线治疗药物均与ACS 病人匹配，年龄39~89 岁，平均（62.91±10.11）岁，男 56 例，女 25 例。纳入标准：①临床资料完整；②具备完整的随访记录。排除标准：①既往有心肌梗死、血运重建或其他心脏手术史；②CCTA 检查无确切冠状动脉病变；③CCTA 影像质量不适合诊断。将2 组病人以3∶1的比例随机分为训练集（ACS 组60 例，对照组60例）和验证集（ACS 组21 例，对照组21 例）。

1.2 设备与方法 采用飞利浦公司Philips Brilliance iCT 及 Philips Spectral IQon 进行 CCTA 检查，扫描范围从气管分叉下方1 cm 处至心底。采用对比剂示踪触发技术，兴趣区（ROI）设定于主肺动脉窗层面的升主动脉内，触发阈值为150 HU，达阈值后嘱病人屏气，6 s 后开始扫描。使用Ulrich REF XD 2051双筒高压注射器、18 G 套管针经肘静脉注射对比剂碘海醇（含碘350 mg/mL），注射剂量0.6~0.8 mL/kg体质量对比剂注射流率4.0~6.0 mL/s。扫描参数：iCT管电压100 或120 kV，IQon CT 120 kV；均采用管电流自动调节技术（前瞻性门控剂量指数=13，触发时相R-R 间期78%，设置±3%缓冲区进行曝光及数据采集；回顾性门控剂量指数=28），旋转时间0.27 s；准直：iCT，128×0.625 mm；IQon CT，64×0.625 mm。FOV 250 mm×250 mm，重建层厚0.9 mm，重建间隔0.45 mm。心率≥70 次/min 者，检查前口服酒石酸美托洛尔25～50 mg 以降低和稳定心率。

1.3 影像分析 采用飞利浦IntelliSpace Portal 软件进行影像重建与后处理分析，沿垂直于斑块长轴的方向调整并重建CCTA 影像以获取斑块的最佳显示效果。使用ITK SNAP（http://www.itk-snap.org/）开源软件在斑块显示的所有横断面影像上手动勾画ROI，以冠状动脉管腔为中心，ROI 选取冠状动脉直径2 倍的圆形区域。随后，使用MATLAB 软件（version 2017b; Mathworks, Natick, Mass）自动提取ROI 内-190~-30 HU 之间的所有体素（即 PCAT）。分别选取ACS 组罪犯斑块和对照组狭窄程度最高的斑块 PCAT 进行图像分割。采用 A.K.（GE Healthcare,China）软件自动提取符合IBSI[16]标准的PCAT 影像组学特征（107 个），包括形态学特征、一阶直方图特征及高阶纹理特征。为了保证模型的鲁棒性和稳定性，从2 组中随机选择30%的病人（ACS组25 例，对照组25 例）并计算组内相关系数（intraclass correlation coefficient,ICC）。剔除稳定性差的特征，保留ICC>0.75 的特征。采用Spearman 相关性分析剔除相关系数|r|>0.9 的特征，使用梯度提升决策树进行特征降维，基于最小损失函数的原则选择最优特征。采用多因素Logistic 回归分析构建基于最优组学特征的PCAT 影像组学评分模型，同时基于PCAT组学特征中的平均CT 密度值构建PCAT 密度模型。基于CCTA 的PCAT 影像组学流程详见图1。

图1 PCAT 影像组学流程图

1.4 统计学方法 采用R 软件（3.5.1 版）和Python（3.5.6 版）软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，2 组间比较采用t检验。非正态分布的计量资料以中位数和四分位距[M（P25，P75）]表示，2 组间比较采用 Mann-Whitney U检验。计数资料用例（%）表示，2 组间比较采用χ2检验。采用DeLong 检验比较不同模型或不同数据集之间的差异。绘制受试者操作特征（ROC）曲线来评价2 种模型预测2 年内发生ACS 的诊断效能，并计算ROC 曲线下面积(AUC)；绘制校准曲线来比较模型的拟合度；绘制决策曲线来比较模型的临床应用价值。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 训练集和验证集中病人临床资料比较 训练集和验证集中，ACS 组和对照组病人的临床资料间差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。

表1 各组病人临床资料的比较 例（%）

2.2 特征筛选及建模 基于CCTA 影像所示的冠状动脉斑块周围PCAT 共提取107 个影像组学特征，其中103 个特征具有良好的稳定性（ICC>0.75）；剔除相关系数|r|>0.9 的特征后剩余51 个特征，使用梯度提升决策树进行特征降维，最终筛选出21 个最优影像组学特征，包括形态学特征5 个，分别为shape_Flatness、shape_LeastAxisLength、shape_Major AxisLength、shape_Maximum2DDiameterSlice、shape_VoxelVolume；直方图特征 1 个（firstorder_TotalEnergy）；纹理特征 15 个，分别为 glcm_ClusterShade、glcm_Contrast、glcm_Idmn、glcm_InverseVariance、glcm_SumEntropy、gldm_DependenceEntropy、gldm_DependenceVariance、gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis、glrlm_RunEntropy、glszm_GrayLevelNon-UniformityNormalized、glszm_GrayLevelVariance、glszm_HighGrayLevelZoneEmphasis、glszm_LowGrayLevel-ZoneEmphasis 、glszm_SmallAreaLowGrayLevelEm -phasis、ZoneEntropy。通过多因素Logistic 回归分析构建了PCAT 影像组学评分模型。基于提取的PCAT 组学特征中平均CT 密度值构建了PCAT 密度模型。

2.3 2 种模型预测2 年内发生ACS 事件的诊断效能分析 ROC 曲线分析显示，PCAT 影像组学评分模型在训练集及验证集中的AUC（AUC=0.841，0.839）均高于 PCAT 密度模型（AUC=0.603，0.588）（图 2）。Delong 检验结果显示：在训练集中，PCAT 影像组学评分模型的诊断效能优于PCAT 密度模型（P<0.001），并在验证集中得到验证（P=0.003）。校准曲线显示，PCAT 影像组学评分对发生ACS 事件的预测结果与实际结果一致性高于PCAT 密度模型（图3）。决策曲线显示，PCAT 影像组学评分的临床应用价值显著优于PCAT 密度模型（图4）。

图2 PCAT 密度和PCAT 影像组学评分模型在训练集（A）和验证集（B）中的ROC 曲线

图3 PCAT 密度和PCAT 影像组学评分模型在训练集（A）和验证集（B）中的校准曲线

图4 PCAT 密度和PCAT 影像组学评分模型在训练集（A）和验证集（B）中的决策曲线

3 讨论

血管炎症是动脉粥样硬化发生发展、易损斑块形成和破裂的主要因素。作为一种新型的、敏感的生物影像标志物，FAI 主要通过捕捉PCAT 的平均密度值来间接反映冠状动脉炎症情况，且FAI 可以反映ACS 事件后局部炎症状态的动态变化，并跟踪抗炎干预对冠状动脉疾病的影响，甚至在心血管不良事件的预测方面具有潜在的临床应用价值[17-18]。然而，当前基于CT 密度的测量方法仅揭示了PCAT的平均体素大小，而未考虑体素之间复杂的空间关系。因此，本研究基于影像组学的分析方法，利用计算机自动提取肉眼无法识别的高维定量特征（包括形状、直方图、纹理等特征），并基于机器学习方法构建影像组学模型，从而预测疑似冠心病病人是否会在未来2 年内发生ACS 事件。

本研究从冠状动脉斑块周围PCAT 中共提取了107 个基于CCTA 的影像组学特征，经过一系列特征选择，最终筛选出21 个最优的ACS 预测因子，其中形态学特征5 个、直方图特征1 个、纹理特征15个。这些纹理特征能够通过量化灰度区域，反映出像素点的空间分布、灰度行程及分布均匀程度，并进一步提供关于PCAT 异质性的相关定量信息[19]。本研究还发现，PCAT 的纹理分布越不均匀，计算获得的PCAT 影像组学评分越高，病人未来2 年内发生ACS 的风险越大，这表明影像组学揭示的PCAT异质性可能反映了斑块周围脂肪组织的早期病理生理变化。此外，本研究中ACS 组和对照组的PCAT影像组学特征差异可能受病变周围局部炎症反应的影响，亦可能与随后的斑块破裂密切相关。

本研究基于CCTA 提取的PCAT 密度值和最优影像组学特征分别建立了PCAT 密度和PCAT 影像组学评分模型，并从诊断性能、校准性能及临床应用价值这3 方面验证了PCAT 影像组学评分对预测未来2 年内发生ACS 事件的能力优于PCAT 密度。Oikonomou 等[14]采用影像转录组学方法揭示了PCAT影像组学特征与脂肪组织炎症、纤维化和微血管重塑的基因表达之间的相关性；同时发现脂肪影像组学特征（fat radiomic profile，FRP）作为一种新型生物影像标志物，可以超越传统的心血管风险分层，有助于提高对冠心病病人5 年内发生主要不良心血管事件的风险预测能力。最近一项前瞻性病例对照研究[15]结果显示，急性心肌梗死病人和冠心病病人比较，急性心肌梗死病人和无冠心病病人比较，2 组病人间PCAT 影像组学特征均存在显著差异，尤其是纹理和几何特征；研究中建立的PCAT 影像组学模型在识别急性心肌梗死病人方面优于PCAT 密度模型（AUC 分别为 0.87、0.77）。陶等[20]发现基于CCTA 影像的PCAT 直方图参数在鉴别ACS 及稳定型冠心病方面具有较高的价值（AUC=0.90）。因此，基于PCAT 提取的影像组学特征可为疑似冠心病病人提供更多的预测信息，有助于识别高危病人，提高对心血管不良事件的预测能力，改善心血管风险分层。

本研究仍存在一定的局限性：①本研究为单中心回顾性研究，验证集样本量较少，且无外部验证，模型的预测效能有待于在大样本、多中心研究中进一步验证；②本研究采用手动勾画ROI 的方法相对耗时且容易受人为因素的影响，主要探究的是冠状动脉斑块PCAT 组学特征对随后发生ACS 事件的预测能力，后续会尝试利用自动分割方法规避人为主观因素可能引起的差异，进一步探究是否三支主干血管的PCAT 可以更好地替代病变周围的PCAT，从而揭示疑似冠心病病人的预后风险；③本研究仅集中于PCAT 影像组学分析对未来发生ACS事件的影响，未考虑冠状动脉斑块特征的预测价值，下一步将探究联合PCAT 组学特征和斑块特征进一步提高ACS 的预测能力。

总之，本研究发现基于CCTA 的PCAT 影像组学特征可为ACS 事件的发生提供更多的预测信息，PCAT 影像组学评分对2 年内发生ACS 事件的预测能力显著优于PCAT 密度。