基于人工智能动态CT心肌灌注成像分析技术的临床应用研究

赵润涛 窦冠华 王凡 王凯 单冬凯 王思聪 杨俊杰

CT 心肌灌注成像（computed tomographic perfusion,CTP）是检测心肌缺血的新型技术，它可以通过测量心肌微循环血流量来反映心肌灌注水平，对心肌缺血的诊疗具有重要价值。研究[1-3]显示，CTP与单光子发射计算机体层成像、心脏MR、有创冠状动脉造影（invasive coronary angiography, ICA）及血流储备分数（fractional flow reserve,FFR）测量等技术相比，显示出较高的诊断一致性。CTP 技术可分为静态和动态CTP，与静态CTP 的半定量分析相比，动态CTP 可以定量评估心肌血流量，诊断效能更高[4]。然而，动态CTP 存在检查流程复杂、数据分析耗时长、诊断标准不统一等问题。以往研究尚未统一CTP主要参数心肌血流量（myocardial blood flow, MBF）的诊断临界值（70～136 mL·100 mL-1·min-1）[5]，其原因可能是研究间分析模型、判断缺血标准等存在差异[6-7]；此外，动态 CTP 检查的辐射剂量仍较高[5]，这些原因均限制了动态CTP 的临床推广。

鉴于此，本研究团队自主研发了一款动态CTP半自动分析的Myocardiac Kit（简称MK）软件。MK软件的参数计算是基于生理驱动模型[8-10]，该模型为单循环，即血流由单一动脉流向心肌组织内部的毛细血管网，然后由静脉流出，在此过程中对比剂始终处于毛细血管内。根据质量守恒定律和对比剂稀释理论，一定时间（t）内心肌组织中的对比剂质量为动脉流入端与静脉流出端对比剂质量之差，采用组织内对比剂浓度[Cvoi（t）]的变化可以反映对比剂质量随时间（t）的变化。在心肌组织中，Cvoi（t）与CT密度（HU）呈线性关系，通过动态测量CT 密度（HU）变化可反映Cvoi（t）随时间（t）的变化，以此可绘制心肌组织Cvoi（t）的时间－密度曲线（time-attenuation curves,TAC）。MK 软件采用块循环奇异值分解法计算获得反映组织保留对比剂能力（即储血能力）的剩余函数R（t），还能获得动脉输入函数（arterial input function,AIF）和时间概率密度函数，最终计算出相应的半定量和定量参数。

MK 软件能够对传统的数据建模和计算方法进行适当优化，自动完成参数计算。本研究旨在评价MK 软件分析测量CTP 参数的一致性以及诊断心肌缺血的准确性，为临床推广应用提供数据支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性纳入2018 年1 月—2020年12 月于解放军总医院就诊的疑似冠心病病人87例，其中男 67 例，女 20 例，年龄 44~80 岁，平均（60.98±0.78）岁，体质量指数（BMI）16.8~33.6 kg/m2，平均(25.83±3.15)kg/m2。病人心血管危险因素及用药情况见表1。纳入标准：①年龄40~80 岁；②计划负荷动态CTP 检查联合冠状动脉CT 血管成像（coronary computed tomography angiography, CCTA）检查者；③拟接受ICA 检查并测量FFR 者。排除标准：①有CCTA 检查禁忌证；②存在心力衰竭、心脏瓣膜病等器质性心脏病；③既往有冠状动脉支架植入术或搭桥手术史；④BMI>35 kg/m2的病人。本研究经过解放军总医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

表1 纳入病人的心血管危险因素及用药情况

1.2 设备与方法 采用西门子Somtom Definition Flash 双源CT 进行CTP 和CCTA 检查，采用负荷CTP 优先方案扫描，扫描前对所有病人进行屏气训练以减少呼吸运动所致伪影。扫描范围自气管分叉至心脏膈面下约1 cm。

1.2.1 动态CTP 将左心室置入CTP 方案成像范围内，首先应用输液泵连续注射腺苷3 min（3 mg/mL，中国蓬莱康诺药业），注射剂量为 0.14 mg·kg-·1min-1，随后使用SCT210 双筒高压注射器（美国Medrad 公司）经右侧肘正中静脉以6 mL/s 的流率注入42 mL非离子型对比剂碘克沙醇（含碘320 mg/mL，GE Healthcare 公司），并在延迟4 s 后开始扫描。扫描参数：选择4D 穿梭模式，管电压为70 kV，管电流为300 mA，扫描时间 28 s，准直器宽度 2×64×0.6 mm，在z 轴上覆盖范围为38 mm，图像重叠10%，总覆盖范围约为72 mm，机架旋转时间280 ms/r，在R 波后250 ms 的收缩期进行影像采集。

1.2.2 CCTA 图像采集在Flash 模式下完成。病人完成CTP 检查后停止使用腺苷，待10 min 左右恢复正常心率后（控制在70 次/min 以内，必要时使用β 受体阻滞剂），使用高压注射器经右侧肘正中静脉以5.0 mL/s 的流率注入对比剂60～80 mL，继以相同的流率同时注射生理盐水50 mL。采用对比剂示踪法，将主动脉根部兴趣区的CT 阈值设为100 HU，自动延迟5 s 触发Flash 模式扫描。扫描参数：管电压80～120 kV（当病人BMI<25 kg/m2时，管电压选择80 kV；25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2时选择 100 kV；BMI≥30 kg/m2选择 120 kV），管电流 300 mA，准直器宽度 2 × 64 × 0.6 mm，层厚 0.6 mm，螺距为 3.4，机架旋转时间280 ms/r，在60%R-R 间期采集图像。

1.3 图像处理及影像分析 由2 名分别有7 年、8年冠状动脉CT 三维重建经验且能熟练使用MK 软件的医师进行数据处理及影像分析。2 名医师分别记录软件从数据导入至结果保存完毕的处理时间。

1.3.1 CTP 将原始数据集（卷积核为B22f）导入MK 软件，系统自动选择左心室心肌最佳灌注时相，采用心肌深度学习和卷积神经网络法自动生成左心室心肌模型（仅必要时手动调整）。手动标定心脏长轴，并在长轴方向上划分左心室基底层、中层、心尖层和心尖段，软件可根据长轴和节段划分法自动将心肌划分为17 个节段。最后，从左室流出道近主动脉瓣环处选择直径约5 mm 圆形区域用于测量并获取AIF[8]，MK 软件可以自动计算AIF 并拟合出各心肌节段的TAC 和R（t），计算出对应参数，并绘制对应17 节段极图（牛眼图）（图1）。

图1 MK 软件影像分析示意图。A 图为自动分割心室；B 图为自动分割形成的3D 模型；C 图为手动标定长轴；D 图为手动划分心室节段；E 图为自动划分为17节段；F 图为 MBF 牛眼图。

1.3.2 CCTA 采用Siemens Syngo.vpn 工作站处理数据(卷积核为B26f)，由2 名医师独立分析并测量数据，测量结果不一致时协商确定。在最大密度投影、容积再现和曲面重组影像上对CCTA 上血管的直径狭窄程度进行分析，以血管狭窄≥50%为标准诊断心肌缺血[3]。

1.4 CTP 参数计算 MK 软件自动生成TAC，同时计算TAC 的曲线下面积 （area under the curve,AUC）、最大斜率（maximum rise slope,Max Slope）、对比剂最大浓度（maximum concentration,Max Conc）和达峰时间（time to top,TTP）等半定量参数。同时根据心肌组织的R（t），采用去卷积算法计算出每一节段的 MBF、心肌血容量（myocardial blood volume,MBV）、平均通过时间（mean transit time, MTT）及峰值时间（time to maximum,Tmax）。

1.5 CT 辐射剂量 记录CTP 和CCTA 的总剂量长度乘积（dose length product,DLP）和CT 剂量指数(CT dose index, CTDIvol），计算有效辐射剂量（effective dose,ED），公式为 ED＝DLP×0.014（mSv）[3]。

1.6 ICA 检查及 FFR 测量 ICA 检查于 CCTA 检查后1 周内完成。由2 名有10 年以上冠状动脉介入检查和治疗经验的医师完成，2 名医师对CTP 和CCTA 结果未知。取左侧6 个及右侧3 个ICA 投照角度（必要时可适当增加），从2 个以上角度查看并记录冠状动脉狭窄程度，对狭窄程度为50%~90%的血管进行FFR 测量。将压力导丝（St.Jude Medical,America）置于狭窄血管远端，经肘前静脉泵入腺苷（剂量 140 mg·kg-1·min-1），当充血达稳态时记录压力，其与平均主动脉压力的比值为FFR。当狭窄≥90%或FFR ≤0.80 时则认为存在心肌缺血[12-13]。

1.7 统计学分析 采用SPSS 21.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，2 组间比较采用t 检验。计数资料采用例（%）表示。观察者间一致性用组内相关系数（intraclass correlation coefficients, ICC）表示（ICC<0.40 为差，0.40≤ ICC<0.60 为较差，0.60≤ICC<0.80 为一般，≥0.80 为很好）。采用约登指数计算MBF 判断心肌缺血的最佳临界值，分析CCTA 上的血管直径狭窄率、MBF 以及两者联合诊断心肌缺血的诊断效能，绘制受试者操作特征（ROC）曲线并计算曲线下面积。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 测量结果的一致性分析 研究共纳入261 支冠状动脉和1 479 个心肌节段。2 名医师间一致性分析显示：在心肌节段水平上，MTT、MBF、MBV 一致性较好 （0.60≤ICC<0.80），Tmax、AUC、Max Slope、Max Conc 和 TTP 一致性很好（ICC≥0.80），详见表2；在血管水平上 MTT、MBF、MBV 一致性一般（0.60 ≤ICC<0.80），Tmax、AUC、Max Slope、Max Conc和 TTP 一致性很好（ICC ≥ 0.80），详见表 3。

表2 2 名观察者间测量心肌节段CTP 参数的一致性分析 n=1 479

表3 2 名观察者间测量血管CTP 参数的一致性分析 n=261

2.2 缺血与非缺血冠状动脉的MBF 比较 纳入的261 支冠状动脉中，45 支（17.24%）为缺血冠状动脉，216 支(82.76%)为非缺血冠状动脉。缺血冠状动脉梗阻部位以远供血心肌节段的平均MBF（[123.14±41.83）mL·100 mL-·1min-1]低于非缺血冠状动脉供血心肌节段（[147.47±43.98）mL·100 mL-1·min-1]（t=3.12，P=0.002）；缺血冠状动脉供血心肌的平均MBF（[124.34±42.86）mL·100 mL-1·min-1]亦低于非缺血冠状动脉 （[148.68±44.49）mL·100 mL-1·min-1（]t=3.08，P=0.002）。图2 为该软件实际应用的典型病例。

图2 MK 软件在CTP 诊断心肌缺血中的应用。病人男，64岁，初步诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病。A 图为采用B26f 核重建的CCTA 曲面重组影像；B 图为ICA 影像，前降支近段管腔狭窄≥50%（箭）；C 图为MK 软件自动划分心肌短轴的截面图；D 图为MK 软件绘制左室17 节段MBF 的示意图。前降支供血的心肌节段区域平均MBF 为106.65 mL·100 mL-·1min-1。

2.3 3 种参数对心肌缺血的诊断效能 在血管水平，MBF 临界值为 115.0 mL·100 mL-1·min-1。采用血管狭窄≥50%联合MBF 对心肌缺血的诊断效能最高，ROC 曲线下面积为 0.91（95%CI：0.87～0.95），敏感度、特异度、准确度见表4。3 种参数诊断心肌缺血的ROC 曲线见图3。

表4 3 种参数诊断心肌缺血的效能

图3 MBF 和CCTA 直径狭窄率诊断心肌缺血的ROC 曲线

2.4 扫描辐射剂量及MK 软件分析时间 动态CTP联合 CCTA 有效辐射剂量为 （4.83±1.84）mSv，2 名医师使用 MK 总平均分析时间为（10.51±1.95）min。

3 讨论

近年来，动态CTP 技术发展迅速，是对传统CCTA 检查的进一步补充，动态CTP 可一站式获得冠状动脉解剖学和心肌功能学信息，具有广阔的应用前景。然而，既往动态CTP 研究主要以人工选择缺血区域的方法进行分析[14-15]，该方法不仅耗时，占用较多医疗资源，而且易受医生的主观性影响，无统一标准。鉴于此，本团队自主研发了一款基于人工智能的半自动CTP 自动分析软件MK。MK 采用Dense V-Network 分割模型[16]，该模型基于人工智能的设计，能准确识别左室心肌结构，且该方法可降低计算量，有效提高了分析效率。在实际应用中，除必要的划分心室节段、矫正识别不准确的心肌结构及选定兴趣区域外，其余操作均由MK 自动完成，既保证数据分析相对准确，又减少主观操作内容。另外，MK 以心肌节段为单位计算MBF 而非单独选择特定缺血区域，便于统一标准，可重复性好，可避免人为选择缺血区域带来的选择偏差。

在本研究中，我们对MK 的性能进行了测评。在观察者间一致性方面，所有半定量参数（AUC、Max Slope、Max Conc 和TTP）无论在血管水平还是心肌节段水平上均显示出很好的一致性（ICC≥0.80），而以上半定量参数均为TAC 特征性参数，表明MK 在组织对比剂密度识别以及TAC 的绘制方面具有很好的稳定性；而多数定量参数（MBV、MBF、MTT）在血管水平和心肌节段水平上观察者间一致性一般（0.6≤ICC<0.8），仅 Tmax组间一致性很好（ICC≥0.80），表明在手动分析过程中可能存在引起组间差异的因素。在识别心肌缺血方面，在心肌节段水平和血管水平上，非缺血心肌MBF 均显著高于缺血心肌。在诊断心肌缺血准确性方面，单独应用CCTA 直径狭窄率≥50%诊断心肌缺血ROC曲线下面积为0.62，单独应用MBF 诊断心肌缺血ROC 曲线下面积为0.76，而两者联合诊断心肌缺血ROC 曲线下面积为0.91，表明一站式动态CTP 检查较单独CCTA 检查具有增量价值，该结果与以往同类研究结果一致[17]。

另外，我们在本研究中采用了FLASH 扫描模式采集CCTA，与动态CTP 联合应用的总辐射剂量未超过以往研究辐射剂量(既往研究仅动态CTP 辐射剂量在5～9 mSv 之间[5])，说明以现有扫描条件可将一站式动态CTP 扫描辐射剂量降至可接受范围。同时，半自动分析较手动分析可明显减少分析时间(传统手动平均分析时间>40 min，同类半自动分析软件平均分析时间>15 min)[18]，表明本研究采用的方法具有临床的实用性和简便性。

本研究仍具有一定的局限性：①本研究为单中心研究，样本量较小，MK 的建模方法稳定性和操作的可行性仍需进一步验证；②MK 分析过程存在一定的人为操作，可能成为影响参数一致性的重要因素；③MK 以整节段为单位分析均值，这并不能够精确代表实际缺血心肌范围和缺血程度。未来将继续完善MK 自动化分析流程和心肌节段划分方法，进一步减少人为操作，并细化区分和计算心内膜下和心外膜下心肌灌注情况。

综上所述，本研究验证了基于机器学习的CTP半自动分析软件MK 可以实现准确、快速、标准化的数据分析，能够为动态CTP 技术临床推广应用提供重要技术支持。随着基于人工智能的CTP 自动化分析技术的发展，未来同类分析软件可帮助动态CTP 技术更好的应用于临床实践。