基于机器学习方法研究造成缺血特异性狭窄的斑块特征

张晓蕾 张元秀 唐春香 侯阳 郑敏文 张佳胤 张波 张代民 徐磊 胡秀华 王怡宁0 杨健 刘辉 张龙江

有创冠状动脉造影（invasive coronary angiography, ICA）测定的血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）是诊断冠状动脉特异性狭窄病变引起血流动力学异常的金标准[1]，FFR 值可较精确地反映心肌缺血的程度[2]，临床上常以FFR≤0.80作为指导介入治疗及预测预后的指标[3]。近年来，冠状动脉CT 血管成像（coronary CT angiography,CCTA）已经成为诊断稳定性冠心病（coronary artery disease,CAD）的重要检查方法，基于CCTA 的无创性FFR（FFR derived from CCTA，FFRCT）应用越来越广泛。研究[4-6]证实FFRCT诊断缺血性冠状动脉狭窄有较高的准确性、敏感性及特异性，且与作为金标准的有创FFR 的一致性较高。随着技术进展，进一步评估不良斑块特征并且量化斑块的血流动力学特征已成为可能[7]。然而，越来越多的研究[8]发现管腔狭窄程度与心肌缺血之间存在不匹配现象，约一半以上的阻塞性冠状动脉疾病并不会引起心肌缺血，而非阻塞性病变也可以导致心肌缺血。有研究[9]表明冠状动脉粥样硬化斑块的特征可能是管腔狭窄与局部心肌缺血之间不匹配的原因，对病变结构、斑块特征和血流动力学参数进行综合评价，有利于识别易损斑块且可以提高对急性冠状动脉综合征风险的预测性能。机器学习（machine learning，ML）方法作为一种分析心血管疾病结局和临床决策的高效方法，用于预测斑块所致缺血性狭窄的多中心研究还比较少。因此，本研究拟采用ML 方法探讨造成冠状动脉缺血特异性狭窄病变的斑块特征。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为中国多中心FFRCT研究的子研究。回顾性纳入2015 年5 月1 日—2019 年1 月1 日期间11 个医疗中心上传至核心实验室的467 例CAD 或拟诊为CAD 的病人数据资料，包括病变血管、管腔直径狭窄（diameter stenosis，DS）、FFR 导丝压力传感器位置及压力值等。所有病人均行CCTA 检查，随后 90 d 内行ICA 检查并测量FFR。排除标准：①有血运重建史（支架或冠状动脉搭桥）；②FFR 值有误；③因影像质量差、对比剂强化程度低等原因导致软件报错无法获取斑块信息者。最终纳入255 例病人，其中男179 例，女76 例，年龄 40~83 岁，中位年龄 61（60，62）岁。其中，合并高血压 165 例（64.7%）、糖尿病 65 例（25.5%）、高血脂 93 例（36.5%）、吸烟史者 93 例（36.5%）。

1.2 设备与方法 采用64 排及以上CT 扫描设备（包括西门子SOMATOM Definition Flash 双源CT、飞利浦Brilliance iCT 256 层CT、东芝Aquilion One 320 层 CT、GE Optima CT660）行前瞻性序列心电门控CCTA 扫描。扫描范围自气管隆突下至心脏下缘。所有病人扫描前3~5 min 舌下含服硝酸甘油0.1 mg。采用Lrich 双筒高压注射器先以4~5 mL/s的流率经外周静脉注射60~80 mL 非离子型对比剂碘普罗胺（含碘370 mg/mL，优维显，拜耳公司），然后以相同流率注射生理盐水20~40 mL 以减少腔静脉内对比剂的残留。应用人工智能触发扫描系统确定延迟时间，兴趣区设在主动脉根部，当CT 值达到100~150 HU 后7 s 可触发扫描。扫描参数：管电压70~140 kV，管电流100~450 mA，开启动态剂量调节系统，准直器宽度 64×0.6 mm/64×2×0.6 mm/96×2×0.6 mm（西门子）、320×0.5 mm（东芝）、128×0.625 mm（飞利浦）、256×0.625 mm/64×0.625 mm（GE），X 线管转速0.25~0.35 s/r。在最佳舒张期重建CCTA 影像，重建层厚为0.625~0.750 mm，重建间隔为0.330~0.625 mm。

1.3 FFRCT测量 采用西门子cFFR 软件（version 3.0.0/3.0.1）进行FFRCT分析，选取收缩期或舒张期影像质量最好的一期进行测量。由2 名分别有4 年和8 年CCTA 相关工作经验的影像科医师测量FFRCT值，即依据ICA 操作过程中记录的FFR 位置在CCTA 影像上的对应血管位置进行测量，观察并记录斑块造成的狭窄近端、狭窄远端、狭窄远端2~4 cm 处的FFRCT值，以2 位医师测量的平均值作为最终的FFRCT值。

1.4 血管内斑块特征分析 采用西门子Syngo Via后处理工作站和Coronary Plaque Analysis4.2.1 半自动化斑块分析软件进行斑块特征分析。由1 名有8年心血管诊断经验的放射科医师完成所有CCTA影像分析，选择FFR 测量中导丝压力传感器位置提示最有可能引起特异性缺血的斑块，对其进行斑块参数测量和分析（图1）。

图1 冠状动脉斑块分析示意图。男，53 岁，胸痛10 余天。A图为CCTA 冠状动脉树影像；B 图为CCTA 横断面增强斑块特征影像，蓝色、绿色及黄色伪彩分别表示脂质斑块、纤维斑块和钙化斑块；C 图为CCTA 曲面重组影像，显示斑块整体特征；D 图为CCTA 斑块分析报告。

1.4.1 定性分析 在CCTA 曲面重建影像上评估斑块的 7 个形态特点，包括餐巾环征、偏心（＞45°）、弯曲、不规则、钙化（中到重度钙化，类似于椎体密度）、累及主干或分叉处、弥漫性病变（病灶长度＞20 mm）。

1.4.2 定量分析 在CCTA 曲面重组影像上测量并分析如下17 个参数：斑块所在血管（左冠状动脉前降支、左回旋支或右冠状动脉）、狭窄程度（软件自测）、斑块长度、管腔体积、斑块总体积(非钙化斑块体积＋钙化斑块体积)、钙化斑块体积、脂质斑块体积、纤维斑块体积、非钙化斑块体积(纤维斑块体积＋脂质斑块体积)、各成分（钙化、非钙化、脂质和纤维）体积百分比、狭窄程度（[近端正常管腔面积-最窄处管腔面积）/近端正常管腔面积]、最小管腔面积（即斑块所在位置引起血管腔最狭窄处的管腔面积）、重塑指数[remodeling index（RI），RI=冠状动脉最狭窄处的管腔面积/近远端参考血管面积的平均值]、偏心指数。另外，采用2D 测量获取斑块的5 个横断面参数，包括斑块面积、钙化斑块面积、非钙化斑块面积、脂质斑块面积、纤维斑块面积。

1.5 FFR 测量 行ICA 检查并测量FFR。通过冠状动脉或静脉注射三磷酸腺苷（剂量为140~180 μg·kg-1·min-1，中国石药银湖制药有限公司）使冠状动脉最大程度充血，然后使用6 F 或7 F 引导导管，将FFR 压力导丝放置在血管狭窄远端至少20 mm 处进行FFR 测量。记录压力导丝测得的冠状动脉狭窄远端压力与引导导管同步测得的主动脉压力，两者比值即为FFR 值。以FFR≤0.80 作为判断缺血的阈值[2]，将纳入研究的血管分为2 组，即非缺血组（FFR＞0.80）和缺血组（FFR≤0.80）。

1.6 ML 方法 在Python3.7 平台的sklearn 学习库中，采用LogitBoost 算法建立随机森林模型。首先纳入10 个临床参数（年龄、性别、心率、体质量指数、吸烟史、糖尿病史、高血压史、高血脂史、既往心肌梗死病史、DS）和31 个CCTA 参数[2 个血流动力学参数（FFRCT、ΔFFRCT），7 个定性分析参数，22 个定量分析参数]。通过信息增益排序方法自动选择特征，对结果的熵增益进行度量，评价各变量的价值。使用改进的集成算法，采用2 种指标评价各个参数的重要性：①分类结果的正确率下降指标，②分支不纯度降低指标。整个过程采用十折分层交叉验证法计算模型的总体分类准确度。将所有纳入的斑块随机分为训练集（90%）和验证集（10%）。模型可以通过计算分类准确度、敏感度以及分类准确度与敏感度的调和平均值f1 值（综合评价指标）来评估ML方法对造成缺血特异性狭窄斑块的预测价值，并计算受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）。ML方法流程图如图2 所示。

图2 ML 方法的流程图

2 结果

2.1 纳入血管的基本特征 纳入255 例病人328支血管，其中51 支右冠状动脉，229 支左冠状动脉前降支，48 支左回旋支。328 支血管的中位FFR 值为0.84（范围0.49～1.00）。非缺血组共213 支血管，缺血组共115 支血管。血管基本特征见表1。

表1 ICA 及CCTA 上纳入血管基本特征

2.2 ML 模型建立及评价

2.2.1 特征选择 采用十折交叉验证进行特征选择（图3），41 个参数均用于LogitBoost 模型构建。应用随机森林算法中的2 种指标得到参数的重要性排序可以看出，血流动力学参数FFRCT的信息增益值最高（0.176），其次是ΔFFRCT（0.131）。另外，定量斑块特征中的脂质斑块体积（0.061）、非钙化斑块体积（0.042）、纤维斑块体积（0.030），以及斑块形态特征中的弯曲（0.057）、不规则（0.056）和 DS（0.051）都是比较重要的特征。前10 特征中有9 个为CCTA相关参数（按特征重要性排序为：FFRCT，ΔFFRCT，脂质斑块体积，斑块形态特征中的弯曲、不规则，非钙化斑块体积，狭窄程度，纤维斑块体积和管腔体积），1 个临床参数（DS）。

图3 ML 特征重要性排序图。41 个参数的特征重要性排序如图所示，蓝色代表CCTA 参数，橙色代表临床参数，其信息增益值由最高的FFRCT（0.176）至性别（0）依次递减。

2.2.2 预测缺血特异性狭窄的效能 采用随机森林模型预测缺血特异性狭窄的分类准确度为0.940，敏感度为 0.940，f1 值为 0.940，ROC 曲线下面积为0.992（图4）。采用十折交叉验证方法计算，随机森林模型的总体分类准确度为0.921±0.047。

图4 随机森林模型预测缺血特异性狭窄的ROC 曲线

3 讨论

FFRCT测量技术与有创FFR 的一致性较高，诊断冠状动脉缺血病变的能力也十分优异[10-12]。本研究中同样证实了FFRCT是缺血特异性狭窄最重要的预测参数。另外，超声内镜（intravascular ultrasound，IVUS）作为斑块分析的金标准，可直观显示斑块大小、性质并且提供一些定量指标[13]，但该检查有创且价格昂贵，使其临床上应用受限。研究[14]已证实CCTA 斑块评估与IVUS 有很高的一致性，并且具有较高的可重复性，已经成为临床上评价冠状动脉斑块常用的检查手段[15]。基于CCTA 的冠状动脉粥样硬化斑块特征与缺血的相关性分析已在多项研究中得以证实，斑块负荷、易损斑块特征（餐巾环征、低密度斑块、点状钙化以及正性重塑）可以预测特异性缺血病变的存在[8,16-17]。Lee 等[8]分析了高危斑块的定量、定性特征以及无创性血流动力学参数，发现高危斑块病变管腔狭窄程度更严重，病变长度更长，不良斑块特征发生率更高并且具有较低的FFRCT值，较高的 ΔFFRCT值（ΔFFRCT=斑块所造成狭窄的近端FFRCT值-远端FFRCT值）。本研究同样证实了斑块成分包括脂质斑块体积、纤维斑块体积、非钙化斑块体积以及斑块复杂形态学特征也是缺血特异性狭窄的主要预测因素。与既往研究相比，本研究纳入了中国多中心FFRCT研究的资料，样本量较大且均有金标准FFR 值作为参照，有较丰富的斑块多样性，且较以往的研究纳入了更多的CCTA参数，更全面地评估了基于CCTA 的斑块特征对缺血性病变的识别能力。

ML 方法在预测心血管疾病结局和指导临床决策方面的作用已得到证实[18]。本研究运用ML 方法中的随机森林算法寻找可用于预测心肌缺血的指标，该算法既可用于分类，也可用于回归分析。与传统的统计学方法相比，随机森林算法的优势在于可以建立多个决策树，将它们合并在一起以获得更准确和稳定的预测；另一个优点是可以很容易地测量每个特征对预测的相对重要性，通过创建随机的特征子集并使用这些子集构建较小的树，随后组成子树，这种方法可以防止大部分情况的过拟合。本研究采用随机森林算法预测缺血特异性狭窄的分类准确度、敏感度及ROC 曲线下面积均较高，充分显示了ML 方法具有优良的预测效能。既往的斑块特征分析显示血流动力学参数（FFRCT、ΔFFRCT）、斑块定量分析特征中的狭窄程度、脂质斑块体积及易损斑块特征是缺血特异性狭窄的重要预测因素[16-17]，本研究结果也得到相似结果，但也存在一定差异，主要原因可能在于纳入的样本量的大小以及斑块的多样性存在差异，这需要以后进一步扩大样本并纳入更多样的斑块特征进行研究。

本研究有以下不足之处：①为回顾性研究，可能会存在病例选择的偏倚。②使用ML 方法所得结果没有进行其他外部数据验证。③因为是多中心FFRCT研究，使用的设备和扫描参数有所不同，在利用软件进行斑块分析时可能有一定影响。

总之，ML 方法可以很好地预测冠状动脉的斑块特征，对于缺血特异性狭窄的识别以及心肌缺血的存在有重要提示作用，因此基于CCTA 的斑块特征分析可以成为评估冠状动脉特异性狭窄病变的有效辅助检查，从而影响病人的危险分层，减少临床上不必要的ICA 和血运重建，但需要更多的研究来进一步证实本结论。